متلازمة أنجل مان

الخلفية¹

هذا اضطراب جيني نادر وُصف لأول مرة في عام 1965 بواسطة هاري أنجلمان (1915-1996)، وهو طبيب إنجليزي.

متلازمة أنجلمان هي اضطراب في النمو العصبي يتميز بإعاقة معرفية شديدة، واضطراب في الحركة، وضعف في الكلام، وفرط النشاط، ونوبات صرع متكررة.

تشمل السمات السلوكية لمتلازمة أنجلمان (AS) مزاجًا سعيدًا، وضحكًا يسهل استفزازه، وفترة انتباه قصيرة، وسلوكًا مفرط الحركة، ووضع الأشياء في الفم، واضطرابات النوم، وميلاً للماء.

الوراثة

متلازمة أنجلمان ناتجة عن اضطراب في الجين UBE3A المعبر عنه من الأم والمطبوع من الأب، والذي يشفر إنزيم E3 يوبكويتين ليغاز. يتم التعرف على أربعة آليات تجعل الجين UBE3A الموروث من الأم غير وظيفي:^{1 2}

• حذف المنطقة الحرجة لـ AS على الكروموسوم الأمومي 15q11-q13 (النوع الأكثر شيوعًا).

• الاضطراب الجيني الأبوي أحادي الوالدية (UPD) للكروموسوم 15.

• عيب في الطبع يسبب عدم التعبير عن النسخة الأمومية من UBE3A.

• الطفرات في النسخة الموروثة من الأم لجين UBE3A.

UBE3A هو واحد من مجموعة صغيرة من الجينات البشرية التي يتم طبعها. وهذا يعني أنه يتم التعبير عنه، اعتمادًا على أصل الوالد، بطريقة محددة للأنسجة.³ In the brain, the paternally derived UBE3A gene is silenced, and only the maternally inherited copy is active. However, there is a subgroup of patients with a clinical diagnosis of AS for whom no abnormality of UBE3A can be identified.²

في معظم الحالات، يكون التكرار نادرًا للغاية - أقل من 1%. ومع ذلك، فإن بعض الحذف يكون عائليًا ويحمل خطر تكرار بنسبة 50%. عندما يتم وراثة طفرات UBE3A من الأليل المكتسب من الأب للأم، فإن خطر التكرار يكون أيضًا 50%.⁴

الانتشار

• تتراوح نسبة انتشاره من 1:12,000.⁵

• عادةً ما يتم التشخيص في سن 3-7 سنوات، عندما تصبح السمات السريرية والسلوكيات واضحة.

عرض⁶

مسار الحمل والولادة طبيعي. محيط الرأس عند الولادة طبيعي ولا توجد عيوب خلقية كبيرة. التأخر في النمو يظهر بحلول 6 أشهر.

الميزات المتسقة

علامات حركية

• تأخر نمائي وظيفي شديد.

• Gross motor milestones are delayed:
  

  • يبدأ الجلوس عند عمر 12 شهرًا؛ والمشي عند 3-4 سنوات.

  • 10٪ يفشلون في المشي.

• الأرجل متباعدة والأقدام مسطحة وموجهة للخارج.

• هناك اضطرابات في الحركة والتوازن مع الرنح، وحركة ارتعاشية في الأطراف.

• هناك ارتعاش منذ 6 أشهر مع حركات غير منتظمة وخشنة تمنع المشي والتغذية والوصول إلى الأشياء.

• قد يكون هناك مشي على الأصابع أو مشية خفيفة متبخترة.

• يميلون إلى الانحناء للأمام أو التمايل عند الركض.

التواصل

• هناك ضعف في النطق مع عدم استخدام الكلمات أو استخدامها بشكل محدود.

• مهارات التواصل الاستقبالية وغير اللفظية أفضل.

• حتى في الحالات ذات الأداء العالي، لا تتطور المحادثة.

• الحالات الناجمة عن UPD تكون أقل حدة من الناحية السريرية، حيث تم الإبلاغ عن مفردات تصل إلى 30 كلمة.

السلوك

• هناك سلوكيات فريدة - مزيج من الضحك والابتسام، ومظهر سعيد واضح وشخصية مثيرة.

• الضحك هو حدث حركي تعبيري ومعظم المحفزات ستنتجه.

• رفرفة اليد شائعة، وكذلك السلوك الحركي المفرط وقصر مدى الانتباه، مما يعيق التفاعل الاجتماعي.

• هناك ميل للقرص والإمساك والعض لدى الأطفال الأكبر سناً.

الميزات المتكررة

النمو

• تأخر في نمو محيط الرأس بشكل غير متناسب.

• صغر الرأس المطلق أو النسبي بحلول عمر سنتين؛ 34-88% لديهم صغر رأس مطلق كما يُعرف بأنه ضمن أدنى 2.5% من المئين.

الصرع⁷

يحدث الصرع في حوالي 90% من الحالات وقد يظهر بأنواع متعددة من النوبات، بما في ذلك حالة الصرع غير التشنجية.⁸

• يكون ظهور الصرع أكثر شيوعًا بين سن 1 و 3 سنوات. ومع ذلك، فإن حوالي 25% من المرضى يصابون بالصرع قبل بلوغهم سنة واحدة من العمر.

• تعتبر الأنواع المختلفة من النوبات العامة هي الأكثر شيوعًا، حيث أن الأنواع الأكثر شيوعًا هي النوبات الرمعية العضلية والغياب غير النمطي.

• أكثر من 95% من مرضى الصرع قد يعانون من نوبات يومية على الأقل لفترة محدودة خلال الطفولة المبكرة، ويطور ثلثا المرضى نوبات معيقة. النوبات المحفزة بالحمى، والحدوث المتكرر للحالة الصرعية غير التشنجية هما ميزتان فريدتان.

• النوبات غالبًا ما تكون مقاومة للأدوية.
  

النوم

• اضطرابات النوم شائعة أيضًا، وغالبًا ما تتميز بدورات نوم واستيقاظ غير طبيعية.⁸

• قد تكون اضطرابات النوم مرتبطة بملفات الميلاتونين المصلية غير الطبيعية.⁹

• النوم السيء لا يتداخل بشكل كبير مع اليقظة النهارية.

• تقل مشاكل النوم عادةً في أواخر الطفولة، مع استمرار التحسن خلال فترة المراهقة والبلوغ.

الميزات المرتبطة

الحركية

• الحول موجود في 30-60٪.

• زيادة في ردود الفعل الوترية.

• رفع الذراعين وثنيهما أثناء المشي.

• دفع اللسان ومشاكل البلع (مما يؤدي إلى مشاكل في التغذية في مرحلة الطفولة).

• اضطرابات الحركة شائعة تقريبًا لدى المصابين بمتلازمة أنجلمان، وغالبًا ما تظهر على شكل ترنح ورعاش.⁸

النمط الظاهري

• نقص التصبغ في العينين والجلد، عادة في الحالات الناتجة عن الحذف - حساسية للشمس.

• فك بارز مع فم واسع وأسنان متباعدة.

• مؤخرة رأس مسطحة.

السلوك

• سيلان لعاب متكرر.

• المضغ/العض الزائد.

• زيادة الحساسية للحرارة، والانبهار بالماء.

التشخيص التفريقي

• There are several characteristics shared with التوحد. يتم تشخيص العديد منهم بتشخيص ثانوي للتوحد. ومع ذلك، يميل الأطفال المصابون بمتلازمة أسبرجر إلى أن يكونوا اجتماعيين للغاية مقارنة بأقرانهم المصابين بالتوحد النموذجي.

• There is significant overlap with متلازمة ريت.

• Swallowing and feeding problems may lead cases to present with فشل في النمو, عدم تحمل اللاكتوز أو ارتجاع المريء.

التحقيقات

• الدماغ طبيعي من الناحية الهيكلية في فحص الأشعة المقطعية أو التصوير بالرنين المغناطيسي. ومع ذلك، إذا كان هناك أي خلل، فإنه عادة ما يكون ضمورًا قشريًا خفيفًا و/أو انخفاضًا طفيفًا في التمييل.

• في حالة وجود اختبارات كيميائية ودموية واستقلابية طبيعية وتصوير دماغ طبيعي، يتم إجراء تحليل كروموسومي عالي الدقة، بما في ذلك المواد من كلا الوالدين.

• تقنية التهجين الموضعي الفلوري (FISH) قادرة على اكتشاف 80-85% من جميع الحذوفات.

• اختبار مثيلة الحمض النووي يزيد من معدل الاكتشاف.

الإدارة

عام

تشمل التدخلات المقترحة:

• برامج تعديل السلوك.

• علاج النطق.

• العلاج الوظيفي.

• العلاج الطبيعي.

• تدريب الوالدين.

قد يكون العلاج السلوكي وسيلة معقولة لمعالجة مشاكل النوم لدى بعض الأطفال المصابين بمتلازمة أسبرجر.¹⁰

آباء الأطفال المصابين بمتلازمة أسبرجر لديهم خطر متزايد من مستويات عالية من التوتر ومشاكل الصحة النفسية.¹¹ These need to be addressed and managed appropriately.

التعليم

البرنامج التعليمي الأكثر شيوعًا في مرحلة ما قبل المدرسة هو 'بورتاج'.¹² This provides particular help with language, socialisation, self-help skills and cognitive and motor skills in a step-wise fashion at home.

ت بيان الاحتياجات التعليمية الخاصة will be required for specialist provision after 5 years.

دوائي

• من الشائع أن هناك حاجة إلى مزيج من العلاج بمضادات الاختلاج للسيطرة على النوبات.²

• فالبروات الصوديوم وكلونازيبام هما الأدوية الأكثر فعالية وكاربامازيبين هو من الأقل فعالية.⁸

• قد يساعد الميلاتونين في تحسين أنماط النوم.

التكهن

هناك تفاوت كبير في الشدة من اعتلال شديد ووفاة مبكرة إلى ميزات سريرية أقل حدة وتوقعات أفضل بكثير. وجدت دراسة واحدة للبالغين المصابين بمتلازمة أنجلمان (متوسط العمر 24 عامًا، مع نطاق يتراوح بين 16-50 عامًا:¹³

• النوبات النشطة موجودة في 41٪.

• 72٪ يعانون من اضطرابات النوم.

• كان الإمساك الشديد موجودًا في 85٪.

• 32٪ كانوا يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، وكانت السمنة تؤثر بشكل غير متناسب على النساء.

• أثرت الجنف على 50% بمتوسط عمر عند التشخيص يبلغ 12 عامًا، واحتاج 24% من الذين تم تشخيصهم بالجنف إلى جراحة، وهي تدخل يؤثر بشكل غير متناسب على الرجال.

• ٪68 تمكنوا من المشي بشكل مستقل.

• 13% كانوا قادرين على التحدث بخمس كلمات أو أكثر.

• تم عرض سلوك إيذاء النفس في 52٪.