التليف الكيسي

ما هو التليف الكيسي؟

التليف الكيسي (CF) هو مرض يصيب عدة أعضاء ويُفضل إدارته في بيئة متعددة التخصصات بالتعاون مع مركز متخصص في التليف الكيسي، مع تخصيص العلاج ليتناسب مع الفرد.

لقد تحسنت العلاجات التقليدية بشكل كبير على مدى العقود القليلة الماضية. قد تكون الأساليب الأحدث مثل العلاجات القائمة على الجينات والجزيئات الصغيرة لديها المزيد من الإمكانيات لوقف تقدم المرض.

الوراثة

التليف الكيسي هو مرض وراثي متنحي ناتج عن طفرات في جين منظم التوصيل عبر الغشاء للتليف الكيسي (CFTR) على الكروموسوم 7.¹هناك ما لا يقل عن 2000 طفرة في جين CFTR. تؤدي الطفرات المختلفة إلى أنماط ظاهرية مختلفة. بعض الطفرات تؤدي إلى أشكال أخف من المرض. حددت إحدى الدراسات بعض الطفرات التي بدت وكأنها لا تؤثر بشكل مرضي على الإطلاق.² The most common mutation in the white population is the delta-F508 (DF508).

CFTR هو قناة كلوريد تستجيب لـ ATP وتؤثر أيضًا على أنشطة خلوية أخرى، مثل نقل الصوديوم عبر الظهارة التنفسية، وتكوين الجليكوبروتين على سطح الخلية والدفاعات المضادة للبكتيريا.

ما مدى شيوع التليف الكيسي؟ (علم الأوبئة)

التليف الكيسي هو أكثر الأمراض الوراثية المتنحية شيوعًا في السكان البيض،,³ although it can affect people from any ethnic group.⁴

• انتشارها في السكان البيض هو 1 من كل 3,000-4,000 مولود جديد،,³ with calculated carrier frequency of 1 in 25.⁵ 11,319 people were recorded as having CF in the 2023 UK CF Registry.⁶

• العامل الوحيد الذي يزيد من خطر الإصابة هو وجود تاريخ عائلي للحالة.

التسبب في المرض

الشذوذ في جين CFTR يفسر مرض التليف الكيسي.

العرق عالي الصوديوم

إفراز العرق الأساسي في القناة طبيعي، لكن CFTR لا يمتص أيونات الكلوريد، التي تبقى في التجويف وتمنع امتصاص الصوديوم.

قصور البنكرياس

إنتاج إنزيمات البنكرياس طبيعي، ولكن العيوب في نقل الأيونات تؤدي إلى جفاف نسبي في إفرازات البنكرياس، مما يسبب ركودها في قنوات البنكرياس.

مرض القنوات الصفراوية

نقل الأيونات المعيب عبر القناة الصفراوية يؤدي إلى تقليل حركة الماء في التجويف مما يجعل الصفراء مركزة، مما يسبب انسدادًا وتلفًا محليًا.

مرض الجهاز الهضمي

إفرازات منخفضة الحجم ذات لزوجة متزايدة، وتغيرات في حركة السوائل عبر الأمعاء الدقيقة والغليظة، وإفرازات صفراوية وبنكرياسية مجففة تسبب نقص الماء داخل التجويف.

أمراض الجهاز التنفسي

يؤدي جفاف أسطح الممرات الهوائية إلى تقليل إزالة المخاط ويشجع على استعمار البكتيريا؛ تتأثر الدفاعات البكتيرية المحلية بتركيزات الملح المحلية وتزداد التصاق البكتيريا بسبب التغيرات في البروتينات السكرية لسطح الخلية.

تؤدي زيادة استعمار البكتيريا وانخفاض الإزالة إلى تلف التهابي في الرئة بسبب استجابة نيتروفيلية مفرطة تشمل وسطاء مثل IL-8 وإيلاستاز النيتروفيل.

أعراض التليف الكيسي (العرض)

• نظرًا لأن الوظيفة الهضمية الطبيعية ممكنة مع أقل من 5% من وظيفة البنكرياس، يمكن أن يظهر التليف الكيسي في أي عمر.

• العرض الأكثر شيوعًا هو مشاكل الجهاز التنفسي - عادةً عدوى الجهاز التنفسي السفلي المتكررة مع إنتاج البلغم المزمن.

ومع ذلك، يتم الآن قياس التربسينوجين المناعي التفاعلي (IRT) على بقعة دم مجففة تم الحصول عليها على بطاقة غوثري في اليوم السادس من الحياة. ستخضع العينات ذات مستويات IRT المرتفعة بشكل غير طبيعي لفحص طفرات CFTR. تم تقديم هذا في عام 2007. وهذا يعني بالتالي أن العرض السريري للتليف الكيسي سيصبح نادرًا. ومع ذلك، تحدث أحيانًا إخفاقات في الفحص. يختلف عرض التليف الكيسي مع العمر.

العرض والتشخيص⁷

علامات

قد تشمل هذه:

• تضخم الأصابع.

• سعال مع بلغم قيحي.

• خشخشة.

• أزيز (خاصة في الفصوص العلوية).

• حجم الزفير القسري في ثانية واحدة (FEV1) يظهر انسدادًا.

عادةً ما لا تظهر أي علامات أو أعراض على الأطفال الذين تم تشخيصهم بالتليف الكيسي.

تشخيص التليف الكيسي (الفحوصات)

• اختبار العرق يؤكد التشخيص ويكون حساسًا بنسبة 98%. تركيز الكلوريد >60 ملمول/لتر مع تركيز الصوديوم أقل من تركيز الكلوريد في مناسبتين منفصلتين.

• اختبار الجينات الجزيئي لجين CFTR.

• الأشعة السينية للجيوب الأنفية أو التصوير المقطعي - تكون الجيوب الأنفية معتمة في جميع المرضى تقريبًا الذين يعانون من التليف الكيسي.

• الأشعة السينية للصدر أو التصوير المقطعي للصدر.

• اختبار وظائف الرئة - قياس التنفس غير موثوق به قبل سن 6 سنوات.

• Sputum microbiology - common pathogens include المستدمية النزلية, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, البرخولديرية الوتدية, Escherichia coli و الكليبسيلا الرئوية.

• عادةً ما يتم إجراء اختبارات دم متنوعة تشمل FBC، U&Es، الجلوكوز الصائم، LFTs ومستويات الفيتامينات A، D و E.

• تحليل السائل المنوي إذا كان مناسبًا.

إدارة التليف الكيسي⁸

يتم تنسيق رعاية معظم المرضى بواسطة مركز ثالثي لمرض التليف الكيسي.⁹ However, an Australian study found no difference in care between that provided in specialist centres and that provided by outreach services. This may be more relevant in remote areas.¹⁰ A German study reported that CF patients most valued healthcare staff who were friendly, approachable and communicative.¹¹

مشاكل الجهاز التنفسي

Most of the morbidity and mortality associated with CF is caused by respiratory disease where chronic infection and inflammation lead to توسع القصبات, progressive airflow obstruction, القلب الرئوي and finally death.

Probably as a result of more successful treatment of classic bacterial infections in CF, there are now increasing problems with multi-resistant isolates of P. aeruginosa and innately resistant organisms such as Stenotrophomonas maltophilia, أكروموباكتر زيلوسوكسيدانز and non-tuberculous mycobacteria. Meticillin-resistant S. aureus (MRSA) is a growing problem.

التدخلات التالية تُستخدم بشكل شائع للوقاية من مشاكل الجهاز التنفسي وعلاجها:

• في المراحل المبكرة قبل الإصابة، يكون إزالة المخاط، منع العدوى والحفاظ على وظيفة الرئة الجيدة هي الأهداف الرئيسية.

• يجب إعطاء العلاج الطبيعي للصدر مرتين يوميًا ويتم زيادة ذلك مع تفاقم العدوى.

• التمارين البدنية الإضافية مفيدة أيضًا ويجب تشجيعها.

• يتم إرسال عينات البلغم بانتظام للزراعة البكتيرية.

• Prophylactic antibiotics are used to reduce S. aureus in children and also to prevent secondary bacterial infections when a patient has a presumed acute viral respiratory infection.

• اختيار المضاد الحيوي لتفاقم العدوى سيعتمد على الكائن الحي.

• الإصابة بالكائنات الأقل شيوعًا تتطلب استشارة ميكروبيولوجية متخصصة.

• المرضى الذين يعانون من P. aeruginosa have a 2- to 3-fold increased risk of death over eight years. This is eradicated by various combinations of oral, inhaled and intravenous antibiotics. Pre-colonisation pseudomonal eradication protocols usually include both topical (nebulised) and systemic antibiotics.

  • وجدت مراجعة كوكرين التي تفحص مجموعات مختلفة من المضادات الحيوية الفموية (سيبروفلوكساسين وأزيثروميسين)، والعلاجات المستنشقة (توبراميسين، أزتريونام، وكوليستين) والعلاجات الوريدية (سيفتازيديم وتوبراميسين) أنه لا يوجد دليل كافٍ لدعم نظام مضاد حيوي معين على آخر، ولكن العلاج الوريدي لا يبدو متفوقًا على المضادات الحيوية الفموية.¹²

  • يُستخدم العلاج المنزلي عن طريق الوريد باستخدام التوبراميسين أو الأميكاسين أحيانًا حيث يتوفر الموظفون المدربون بشكل مناسب.¹³

• The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends treatment of chronic P. aeruginosa with nebulised aztreonam, colistimethate sodium or tobramycin.⁷ For patients who cannot take the nebulised form, NICE has recommended dry powder inhalation formulations of colistimethate sodium and tobramycin.¹⁴
  

• وجدت مراجعة كوكرين أدلة غير كافية تشير إلى تأثير مفيد كبير على FEV1 بواسطة موسعات الشعب الهوائية المستنشقة طويلة المفعول وأوصت بإجراء المزيد من الأبحاث حول التغيرات في قياسات التنفس من القيم الأساسية، وجودة الحياة والآثار الجانبية.¹⁵

• وبالمثل، وجدت مراجعة لاحقة أدلة ذات يقين منخفض جدًا حول تأثيرات موسعات الشعب الهوائية المستنشقة قصيرة المفعول.¹⁶

• دورناز ألفا هو شكل مؤتلف من إنزيم الديوكسي ريبونوكلياز البشري ويُعطى بواسطة جهاز التبخير. يقوم بتكسير الحمض النووي المشتق من العدلات في البلغم لتقليل اللزوجة وبالتالي يساعد في إزالة البلغم. لقد أظهرت الدراسات ارتباطه بتحسين وظيفة الرئة وربما تقليل تفاقم الجهاز التنفسي. نظرت كوكرين في توقيت الإعطاء قبل وبعد تنظيف الممرات الهوائية ولم تجد فرقًا في البالغين. أشارت النتائج في الأطفال إلى أن الاستنشاق قبل تنظيف الممرات الهوائية قد يكون أكثر فائدة لوظيفة الممرات الهوائية الصغيرة من الاستنشاق بعد ذلك، ولكن مع عدم يقين كبير في الأدلة.¹⁷

• قد يبطئ الإيبوبروفين بجرعات عالية من تقدم أمراض الرئة، خاصة لدى الأطفال.¹⁸

• لقد ثبت أيضًا أن الأزيثرومايسين يقلل من الالتهاب ويحسن وظيفة الجهاز التنفسي في حالات التليف الكيسي. ومع ذلك، فإن الفوائد التي تتجاوز ستة أشهر ومسألة ظهور المقاومة تتطلب مزيدًا من البحث.¹⁹

• غالبًا ما يُعطى المحلول الملحي مفرط التوتر بواسطة جهاز الاستنشاق بسبب تأثيره الأسموزي. يتم تطوير عوامل أسموزية أخرى. وجدت مراجعة كوكرين أدلة منخفضة اليقين على أن المحلول الملحي مفرط التوتر كان مساعدًا فعالًا للعلاج الطبيعي أثناء التفاقمات الحادة لدى البالغين، وأدلة ضعيفة بشكل عام لتحديد تأثيره في مواقف أخرى. توصي بأن تركز الأبحاث المستقبلية على دور المحلول الملحي مفرط التوتر المستنشق بالتزامن مع علاج تعديل CFTR.²⁰

• يوصى باستخدام مسحوق مانيتول الجاف للاستنشاق من قبل NICE كخيار لعلاج التليف الكيسي لدى البالغين:²¹
  

  • Who cannot use rhDNase because of ineligibility, intolerance or inadequate response to rhDNase; و

  • Whose lung function is rapidly declining (FEV1 decline greater than 2% annually); و

  • للأشخاص الذين لا تعتبر العوامل الأسموزية الأخرى مناسبة لهم.

• لم تتمكن مراجعة كوكرين من الحصول على أدلة عالية الجودة كافية لاستنتاج ما إذا كانت الكورتيكوستيرويدات المستنشقة مفيدة في التليف الكيسي.²²

• علاجات تعديل CFTR هي أول علاج مستهدف للتليف الكيسي. تقوم بتصحيح بروتينات CFTR المعيبة عن طريق تحسين الوظيفة، وزيادة الإنتاج، أو تحسين المعالجة داخل الخلايا لمنتجات الجينات. تستهدف هذه العلاجات طفرات CFTR محددة، مما يعني أن المرضى يجب أن يكون لديهم نمط جيني معين للاستفادة منها. وجدت مراجعة كوكرين لعام 2023 أدلة على أن العلاج الثلاثي (بثلاثة عوامل معدلة لـ CFTR) ينتج تحسينات في النتائج المهمة، بما في ذلك جودة الحياة وFEV1. العلاجات الثنائية أقل فعالية، ولم يكن للعلاج الأحادي أدلة كافية على تأثيره على النقاط النهائية المهمة سريريًا.²³ At the time of writing, three different formulations of CFTR modulator therapy were funded by NHS England, subject to certain criteria.²⁴

• في المرحلة النهائية، يركز العلاج على المضاعفات الشائعة، والتي تشمل نفث الدم، استرواح الصدر وفشل الجهاز التنفسي.

• يجب النظر في إدراج زراعة الرئة أو القلب والرئة في الحالات التي يوجد فيها فشل تنفسي. بسبب ندرة الأعضاء المتبرع بها، يموت حوالي ثلث مرضى التليف الكيسي على القائمة قبل تلقي رئة متبرع بها.²⁵

السلائل الأنفية

50% of adults with CF have السلائل الأنفية. يتم العلاج في البداية باستخدام الستيرويدات الأنفية؛ وإذا فشل ذلك، يتم عادة إجراء استئصال السليلة (50% يحتاجون إلى تكرار الإجراء خلال عامين).

قصور البنكرياس

ما لا يقل عن 85% من المرضى المصابين بالتليف الكيسي يعانون من قصور البنكرياس. يظهر هذا عادةً مع العلوص العقي الوليدي أو الفشل في النمو، الإسهال الدهني وسوء التغذية الذي يمكن أن يسبب فقر الدم، نقص الفيتامينات وأحيانًا الوذمة. يمكن أن يسبب تدلي المستقيم، الانغلاف، التواء الأمعاء والانسداد.

يجب تأكيد قصور البنكرياس باستخدام اختبار الإيلاستاز في البراز؛ وجود كريات دهنية غير مقسمة في البراز أو جمع البراز لمدة 2-3 أيام لتحليل الدهون البرازية.

عادةً ما يتم وصف الإنزيمات البنكرياسية. ومع ذلك، وجدت مراجعة كوكرين أنه لا يوجد دليل بشأن المخاطر والفوائد للعلاج طويل الأمد، ولا على توقيت الجرعات.²⁶

الحفاظ على وزن مناسب

يجب وزن المرضى بانتظام. سيكون لديهم احتياجات طاقة عالية، خاصة أولئك الذين يعانون من التهابات صدرية متكررة أو الذين يفقدون الكثير من الدهون في برازهم. يجب أن يكون تناول البروتين على الأقل ضعف الكميات الموصى بها عادةً.

• على الرغم من المشكلات الواضحة في مراجعة كوكرين المذكورة أعلاه، فإن الدليل الوطني البريطاني للأدوية يوصي بتناول مستحضرات الإنزيم المغلفة مع الطعام، أو مباشرة قبل أو بعد الطعام لتحقيق تركيز مثالي في الاثني عشر. يتم تعديل الجرعة لتحقيق براز طبيعي. قد تكون هناك حاجة إلى أدوية لتقليل إفراز الحمض، بالإضافة إلى مكملات الفيتامينات للفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون A وD وE.

• عادةً ما يكون هناك حاجة إلى تناول كمية عالية من السعرات الحرارية (130% من المعدل الطبيعي).²⁷
  

  • مقارنة الإنفاق الفعلي للطاقة أثناء الراحة (REE) بالإنفاق المتوقع للطاقة هو مؤشر موضوعي على شدة المرض وتقدمه وكذلك متطلبات الطاقة. هناك أدلة على اتجاه حديث للمرضى لتجاوز متطلبات الطاقة الخاصة بهم وتطوير السمنة. نهج REE مفيد في فهم هذه الظاهرة.²⁸

  • تدعم الأبحاث استخدام الأنظمة الغذائية عالية السعرات الحرارية لدى المرضى الذين يعانون من نقص الوزن، ولكن هناك حاجة لمزيد من العمل لتحديد الطريقة الأكثر فعالية لتوصيلها.

  • إذا كان المريض غير قادر على الحفاظ على الوزن، فقد يكون من الضروري التغذية المعوية عبر فغر المعدة.

  • لا يوجد دليل على أن المكملات الغذائية الفموية ذات السعرات الحرارية مفيدة للأطفال المصابين بالتليف الكيسي. قد تكون المكملات البروتينية قصيرة الأمد مفيدة للبالغين، لكن هناك حاجة لمزيد من البحث.²⁹

مرض الكبد³⁰

يُلاحظ مرض الكبد في ما يصل إلى 30% من المرضى عند بلوغهم سن الرشد. عادةً ما يحدث فشل خلايا الكبد في وقت متأخر، مع توقعات سيئة. يكون مميتًا في 2-4% من حالات التليف الكيسي ويعتبر ثالث أكثر سبب شائع للوفاة بين مرضى التليف الكيسي.

• عادةً ما تكون اختبارات وظائف الكبد غير طبيعية ويجب التعامل معها بحذر. يمكن أن تكون انعكاسًا للتليف الكيسي بدون مرض كبدي، أو مرض كبدي متعلق بالتليف الكيسي، أو الآثار الجانبية للأدوية.³¹

• عادة ما يُرى على شكل تضخم الكبد والطحال.

• الموجات فوق الصوتية هي تحقيق تأكيدي مفيد. قد تكون هناك حاجة إلى طرق تصوير أخرى - مثل التصوير الومضاني.

• حمض الأورسوديوكسيكوليك يحسن تدفق الصفراء ويحدث بعض التحسن ولكنه لا يغير مسار مرض الكبد المزمن.

يجب تقديم زراعة الكبد لمرضى التليف الكيسي الذين يعانون من فشل كبدي متقدم و/أو مضاعفات مهددة للحياة نتيجة ارتفاع ضغط الدم البابي. كما ينبغي أن يكون لديهم وظيفة رئوية جيدة نسبياً لدعم البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.

مرض السكري وعدم تحمل الجلوكوز

أفادت دراسة دنماركية عام 2014 عن حدوث مرض السكري المرتبط بالتليف الكيسي بين الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 11 و16 عامًا بنسبة 12-14%. وظلت هذه النسبة دون تغيير على مدى العقدين الماضيين.³²

• يتم فحص السكري على فترات منتظمة.

• عادةً ما يكون استبدال الأنسولين ضروريًا مع تعديل الجرعة لتتناسب مع تناول الغذاء العالي. قد يكون العلاج المبكر بالأنسولين مفيدًا ولكن هناك حاجة لمزيد من البحث.³³

• وجدت مراجعة كوكرين أنه لا يوجد دليل قاطع ذو دلالة على أن الأنسولين طويل المفعول أو الأنسولين قصير المفعول أو العوامل الخافضة لسكر الدم الفموية لها ميزة واضحة على بعضها البعض في التحكم في فرط سكر الدم أو النتائج السريرية المرتبطة بمرض السكري المتعلق بالتليف الكيسي.³⁴

الصحة الإنجابية والخصوبة

تقريبًا جميع الذكور المصابين بالتليف الكيسي يعانون من انعدام النطاف الانسدادي مع وظيفة جنسية طبيعية؛ حيث تكون عملية تكوين الحيوانات المنوية طبيعية ولكن لا يوجد قناة ناقلة للمني. يجب تقديم المشورة المبكرة حول العقم وعدد الحيوانات المنوية. تم استخدام التخصيب في المختبر بنجاح باستخدام الحيوانات المنوية المستخرجة.

النساء عادة ما يتمتعن بخصوبة طبيعية ولكنهن يحتجن إلى استشارة جينية. هناك خطر متأصل على الحمل مع مرض رئوي شديد (FEV1 <30% المتوقع).

سيكون أبناء المرضى المصابين بالتليف الكيسي حاملين لمرض التليف الكيسي.

مشاكل نفسية

التليف الكيسي يشكل عبئًا كبيرًا على المرضى والأسر. هذا بسبب:

• الطبيعة المسببة لتقصير الحياة لهذا المرض.

• العلاجات الموصوفة التي تستغرق وقتًا طويلاً.

• المراضة المستمرة.

لا يوجد دليل كافٍ على التدخلات النفسية أو الأساليب لدعم الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي ومقدمي الرعاية لهم، وهناك حاجة إلى دراسات متعددة المراكز.³⁵

هشاشة العظام³⁶

There is an increased risk of osteoporosis in patients with CF. Around one third of adults with CF have هشاشة العظام.

يجب أن يُنصح المرضى بتناول الكالسيوم وفيتامين د والبيسفوسفونات حسب الحاجة. عادةً ما يخضع المرضى لفحوصات قياس كثافة العظام باستخدام الأشعة السينية مزدوجة الطاقة (DXA) بانتظام.

متابعة المرضى⁸

يتابع المرضى بانتظام من قبل أخصائيهم.

توصي المعايير البريطانية بأن:

• يجب أن يتم فحص المرضى مرتين في السنة من قبل فريق متعدد التخصصات يعمل في مركز متخصص.

• يجب على الأطباء العامين تقديم رعاية مشتركة بالتعاون مع الأخصائيين.

• يجب نقل الأطفال إلى خدمات البالغين في موعد أقصاه سن 18 عامًا.

بشكل عام، يتم إجراء التحقيقات التالية على فترات منتظمة:

• اختبارات وظائف الرئة.

• CXR.

• فحص كثافة العظام.

• مستوى السكر في الدم.

• زراعة الجهاز التنفسي.

• فحص بالموجات فوق الصوتية للكبد.

• مستويات فيتامين د.

عادةً ما يتم فحص الأجسام المضادة للجدري المائي وعادةً ما يتم تقديم لقاح الجدري المائي للأطفال الذين يحتاجون إليه.

يجب على جميع المرضى تلقي لقاح الإنفلونزا السنوي. كما ينبغي عليهم تلقي لقاح المكورات الرئوية.

التكهن

التحسن الملحوظ في متوسط العمر المتوقع على مدى عقدين من الزمن هو إلى حد كبير نتيجة لتجميع الرعاية في مراكز التليف الكيسي والعلاج المكثف للأعراض.

• كان متوسط البقاء على قيد الحياة في عام 1999 ثلاثين عامًا. وزادت التوقعات العمرية للمرضى من 31 عامًا إلى 37 عامًا على مدى عقد من الزمن.³⁷

• أفادت دراسة طولية في المملكة المتحدة بأن البقاء المتوقع يتراوح بين 45-57 للذكور (اعتمادًا على عمر التشخيص) و40 للإناث.³⁸

• النساء والأشخاص ذوو الوضع الاجتماعي والاقتصادي المنخفض لديهم توقعات أسوأ.³⁹

• لقد ثبت أن استخدام rDNase يؤدي إلى تحسن ملحوظ في بقاء المرضى الذين يعانون من انخفاض FEV1.⁴⁰

المستقبل

The great hope for the future is that therapies that treat the basic defect will normalise life expectancy for those born with CFTR mutations. Gene therapies are under development, although not yet available for clinical use.⁴¹