متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية

متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية (FACS) is a constellation of diverse congenital malformations that can affect some fetuses if they are exposed to certain antiepileptic drugs (AEDs) while in utero.

قد يؤدي التعرّض داخل الرحم للأدوية المضادة للصرع (AEDs) إلى آثار ماسخة مختلفة، تشمل التشوهات الخلقية الكبرى، وملامح الوجه غير الطبيعية، ومشكلات التعلّم والسلوك. ويُقدَّر أن خطر التشوهات يزداد بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف مقارنةً بعامة السكان. أما خطر القصور المعرفي والمشكلات السلوكية، فهو أقل وضوحًا.¹

ستُنجب معظم النساء المصابات بالصرع أطفالًا أصحاء. وينبغي نصح النساء المصابات بالصرع والحوامل والقلقات بشأن أدويتهن بعدم التوقف عن تناولها دون استشارة اختصاصي. فالتوقف عن تناول الدواء يزيد احتمال إصابتهن بنوبات صرع، وهو ما قد يشكل بحد ذاته خطرًا على الجنين.²

انظر أيضًا إلى المقالة حول الصرع والحمل.

وبائيات متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية³

لدى النساء المصابات بالصرع وغير المعرّضات للأدوية المضادة للصرع، يماثل معدل حدوث التشوهات الخلقية الكبرى مستوى الخطر الأساسي لدى عموم السكان. وأفادت دراسة فنلندية مستقبلية قائمة على السكان بأن معدل التشوهات الخلقية لدى أجنة النساء اللواتي لم يتناولن أدوية مضادة للصرع خلال الثلث الأول من الحمل بلغ 2.8%.

لدى من يتناولون أدوية مضادة للصرع، يعتمد خطر حدوث تشوه خلقي كبير لدى الجنين على نوع الدواء المضاد للصرع وعدد الأدوية وجرعتها.

يزداد الخطر مع زيادة عدد الأدوية، لذا يبلغ الخطر 10-15% لدى من يتناولون دواءين أو أكثر من مضادات الصرع. أما لدى من يتناولون مزيجًا من الفالبروات والكاربامازيبين والفينيتوين، فقد يصل الخطر إلى 50%.

قدّمت مراجعة منهجية وتحليل تلوي لـ59 دراسة تقديراتٍ لمعدل حدوث التشوهات الخِلقية لدى الأجنة المولودة لنساء يتناولن أدوية مختلفة مضادة للصرع. وكان الخطر الأعلى لدى النساء اللواتي يتناولن فالبروات الصوديوم (10.7 لكل 100، وفاصل الثقة 95%: 8.16–13.29) أو يتناولن عدة أدوية مضادة للصرع (16.8 لكل 100، وفاصل الثقة 95%: 0.51–33.05)، مقارنةً بمعدل 2.3 لكل 100 (وفاصل الثقة 95%: 1.46–3.1) لدى الأمهات غير المصابات بالصرع.

توجد أدلة على تأثير ماسخ يعتمد على الجرعة للعديد من الأدوية المضادة للصرع. ويزداد خطر إصابة الأجنة بتشوّهات خلقية بأكثر من الضعف لدى الأمهات اللواتي يستخدمن أكثر من 1 غرام يوميًا من الفالبروات، مقارنةً بالأجنة المعرّضة لجرعة 600 ملغ أو أقل.⁴

تشير بيانات مجموعة دراسة السجل الأوروبي للأدوية المضادة للصرع والحمل (EURAP) إلى أن أدنى معدلات التشوهات سُجّلت لدى النساء اللواتي تعرضن لجرعة تقل عن 300 ملغ يوميًا من لاموتريجين (2 لكل 100، فاصل الثقة 95%: 1.19–3.24)، ولجرعة تقل عن 400 ملغ يوميًا من كاربامازيبين (3.4 لكل 100، فاصل الثقة 95%: 1.11–7.71).⁵

كانت معدلات التشوهات الخلقية الكبرى في سجلات المملكة المتحدة وأيرلندا أقل أيضًا لدى مجموعة العلاج الأحادي بليفِتيراسيتام (0.7 لكل 100؛ فاصل الثقة 95%: 0.19–2.51) مقارنةً بمجموعة العلاج المتعدد (5.6 لكل 100؛ فاصل الثقة 95%: 3.54–8.56).

ازداد خطر تكرار التشوهات الخلقية الكبرى (16.8 لكل 100) لدى النساء المصابات بالصرع اللواتي سبق لهن إنجاب طفل مصاب بتشوه خلقي كبير.⁶

عوامل الخطر²

عامل الخطر الوحيد لمتلازمة الجنين المضاد للصرع (FACS) هو استخدام بعض الأدوية المضادة للصرع أثناء الحمل. ولا توجد علاقة بين أنواع الصرع المختلفة وخطر حدوث تشوهات خلقية كبرى. ويُعتقد أن الأدوية المضادة للصرع الأكثر ارتباطًا بمتلازمة FACS هي الأدوية الأقدم، لكن بعض الأدوية الأحدث قد تسبب مشكلات أيضًا.

فالبروات

يُعدّ الفالبروات (إبيليم) شديدَ التسبّب بالتشوّهات الخِلقية، وتشير الأدلة إلى أن معدل التشوّهات الخِلقية يبلغ 10% لدى الرضّع الذين تناولت أمهاتهم الفالبروات أثناء الحمل، وإلى حدوث اضطرابات في النمو العصبي لدى نحو 30% إلى 40% من الأطفال. لذلك، ينبغي عدم استخدام الفالبروات لدى الفتيات والنساء القادرات على الإنجاب، إلا إذا رأى اختصاصي ذو خبرة أن العلاجات الأخرى غير فعّالة أو غير محتملة.

يُمنع استخدام الفالبروات لدى النساء القادرات على الإنجاب ما لم يكن برنامج منع الحمل مطبقًا. ويجب على جميع اختصاصيي الرعاية الصحية مواصلة تحديد جميع المريضات اللواتي يتناولن الفالبروات ومراجعتهن، بما في ذلك عند استخدامه خارج نطاق الاستطبابات المرخّص بها، وتزويدهن بمواد معلومات المريض في كل مرة يحضرن فيها مواعيدهن أو يتلقين فيها أدويتهن (بما في ذلك نشرة معلومات المريض عند صرف الدواء).

أدوية أخرى مضادة للصرع

لدى من يتناولون أدوية أخرى مضادة للصرع، يعتمد خطر حدوث تشوهات خلقية كبرى لدى الجنين على نوع الدواء المضاد للصرع وعدد الأدوية وجرعاتها.

• لاموتريجين: تُظهر الدراسات التي شملت أكثر من 12,000 حالة حمل تعرضت للعلاج الأحادي باللاموتريجين باستمرار أن اللاموتريجين بجرعات المداومة لا يرتبط بزيادة خطر حدوث تشوهات خلقية كبرى.

• ليفيتيراسيتام: لا تشير الدراسات التي شملت أكثر من 1,800 حالة حمل تعرضت لليفيتيراسيتام إلى زيادة خطر حدوث تشوهات خلقية كبرى

• بالنسبة إلى كلٍّ من لاموتريجين وليفيتيراسيتام، فإن البيانات المتعلقة بمآلات النمو العصبي أقل وفرة من البيانات المتعلقة بالتشوّهات الخِلقية. ولا تشير الدراسات المتاحة إلى زيادة خطر اضطرابات النمو العصبي أو تأخره المرتبط بالتعرّض داخل الرحم لأيٍّ من لاموتريجين أو ليفيتيراسيتام؛ غير أن البيانات غير كافية لاستبعاد احتمال زيادة الخطر بشكل قاطع.

• يرتبط استخدام كاربامازيبين وفينوباربيتال وفينيتوين وتوبيراميت أثناء الحمل بزيادة خطر حدوث تشوهات خلقية كبرى

• هناك احتمال لحدوث آثار سلبية على النمو العصبي لدى الأطفال الذين تعرضوا داخل الرحم للفينوباربيتال والفينيتوين.

• يرتبط استخدام الفينوباربيتال والتوبيراميت والزونيساميد أثناء الحمل بزيادة خطر تقييد نمو الجنين.

• أشارت دراسة إلى أن بريغابالين قد يزيد قليلًا من خطر حدوث تشوهات خلقية كبرى عند استخدامه أثناء الحمل. ينبغي للمرضى مواصلة استخدام وسائل فعالة لمنع الحمل خلال فترة العلاج، وتجنب استخدامه أثناء الحمل ما لم تكن هناك ضرورة واضحة لذلك.⁹

• أفادت دراسة بزيادة خطر الإصابة باضطرابات النمو العصبي لدى الأطفال الذين تعرضوا للتوبيراميت (توباماكس) قبل الولادة.¹⁰

أعراض متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية (المظاهر السريرية)

تشمل متلازمة FACS تشوهات بنيوية، إلى جانب صعوبات في النمو والسلوك والتعلّم. وقد تظهر لدى الأطفال المصابين بها مجموعة من الأعراض تتراوح بين الخفيفة والأكثر خطورة.¹¹

قد يحدث هذا خلال الثلث الأول من الحمل، في مرحلة تكوّن الأعضاء، لأن بعض الأدوية المضادة للصرع يمكنها عبور المشيمة.

قد يحدث أيضًا تأخر في النمو، إلى جانب مشكلات في النطق واللغة، واضطرابات طيف التوحد، وضعف التحكم الحركي.

أكثر التشوهات الخلقية الكبرى شيوعًا المرتبطة بالأدوية المضادة للصرع هي:

• عيوب الأنبوب العصبي بما في ذلك السنسنة المشقوقة: لا سيما مع فالبروات الصوديوم (1-3.8%) وكاربامازيبين (0.5-1%).

• اضطرابات القلب الخِلقية: لا سيما مع الفينيتوين والفينوباربيتال وفالبروات الصوديوم.

• شقوق الفم والوجه: ولا سيما الفينيتوين والكاربامازيبين والفينوباربيتال.

• عيوب الجهاز البولي التناسلي ,، والإحليل التحتي.

• تشوهات الهيكل العظمي.

تشمل التشوهات الطفيفة المرتبطة بمضادات الصرع ما يلي:

• سمات شكلية غير طبيعية (حاجبان على شكل حرف V، أذنان منخفضتا الموضع، جسر أنفي عريض، أسنان غير منتظمة).

• تباعد العينين.

• أظافر وأصابع ناقصة النمو.

• نقص تنسُّج منتصف الوجه.

قد يكون للأدوية المضادة للصرع، ولا سيما فالبروات الصوديوم، تأثير سلبي محتمل على النمو العصبي طويل الأمد للرضيع بعد تعرضه لها داخل الرحم.

أظهرت مراجعة كوكرين لعام 2014 أن:¹²

• لم تُسجَّل فروق ذات دلالة إحصائية في معامل النمو لدى الأطفال الذين تعرضوا للكاربامازيبين واللاموتريجين والفينيتوين، مقارنةً بالرضع لأمهات لا يعانين من الصرع أو بأطفال أمهات مصابات بالصرع ولا يتناولن أدوية مضادة للصرع.

• ومع ذلك، كان لدى الأطفال الذين تعرضوا لفالبروات الصوديوم داخل الرحم معدل نمو أقل بكثير، بما في ذلك معدل الذكاء (IQ) والذكاء اللفظي والذكاء الأدائي، مقارنةً بالأطفال المولودين لنساء مصابات بالصرع لكنهن لم يتناولن أدوية مضادة للصرع، وكذلك بالأطفال المولودين لنساء غير مصابات بالصرع.

وفقًا لإحدى الدراسات:¹³

• كان معدل الذكاء لدى الأطفال الذين تعرضوا لفالبروات الصوديوم أقل في سن السادسة مقارنةً بالأطفال الذين تعرضوا لكاربامازيبين (P = 0.0015) أو لاموتريجين (P = 0.0003) أو فينيتوين (P = 0.0006).¹³

• كما كان أداؤهم ضعيفًا في مقاييس القدرات اللفظية والذاكرة مقارنةً بالأطفال الذين تعرضوا لأدوية أخرى مضادة للصرع، وكانت لديهم قدرات غير لفظية ووظائف تنفيذية أقل مقارنةً بالأطفال الذين تعرضوا للاموتريجين (ولكن ليس للكاربامازيبين أو الفينيتوين).

• ارتبطت الجرعات العالية من فالبروات الصوديوم سلبًا بالقدرات اللفظية، ومعدل الذكاء، والقدرات غير اللفظية، والذاكرة، والوظائف التنفيذية، ولم يُلاحظ ذلك مع أدوية أخرى مضادة للصرع. ويرتبط التعرض لفالبروات الصوديوم داخل الرحم بارتفاع معدلات التوحد في مرحلة الطفولة (نسبة المخاطر المعدّلة 2.9، وفاصل الثقة 95%: 1.4–6.0).

تتوفر أدلة قليلة جدًا على ليفيتيراسيتام، لكن النتائج الأولية المستندة إلى أعداد محدودة كانت مطمئنة.

لا يُعرف الكثير عن الأدوية الحديثة الأخرى المضادة للصرع أو العلاجات المركبة، ولا ينبغي اعتبار غياب البيانات دليلاً على سلامة الجنين.

يُنصح بإبلاغ الوالدين بما سبق، مع توضيح أن الأدلة المتعلقة بالنتائج طويلة الأمد تستند إلى أعداد قليلة من الأطفال.

التشخيص

قد يُشتبه بتشخيص متلازمة الكحول الجنينية (FACS) من خلال التصوير بالموجات فوق الصوتية أثناء الحمل، عند وجود تاريخ مرضي يوحي بذلك. ويمكن الكشف بالموجات فوق الصوتية أثناء الحمل عن عدد من التشوهات البنيوية، مثل السنسنة المشقوقة أو عيوب القلب أو عيوب الوجه. ويمكن التعامل مع هذه الحالات وفقًا لاختيار المرأة وتفضيلها، بعد تقديم المشورة المتعمقة. إلا أن تشوهات الوجه غالبًا ما تكون طفيفة، وقد لا تُلاحظ إلا بعد الولادة. وكما هو الحال مع أي رضيع آخر لديه تشوهات في الوجه، يشمل التشخيص التفريقي أسبابًا وراثية أو صبغية قد تستدعي إجراء تحليل النمط النووي وتحليل المصفوفة الدقيقة.

علاج متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية وتدبيرها

يعتمد ذلك على نوع العيب الخِلقي. ويُتعامل مع كل عيب خِلقي على حدة، وعادةً ما يتطلب نهجًا متعدد التخصصات بمشاركة اختصاصيين. يحتاج الأطفال المولودون بتأخر في النمو إلى علاج داعم بإشراف طبيب أطفال متخصص في النمو والتطور. وقد يشمل ذلك اختصاصي علاج طبيعي واختصاصي علاج النطق واللغة. ويستفيد الأطفال ذوو الاحتياجات التعليمية الخاصة من دعم تعليمي إضافي.

الوقاية

الحد من حدوث متلازمة الشريان التاجي الحادة²

عند بدء العلاج، وكجزء من المراجعة السنوية الموصى بها للمرضى المصابين بالصرع، ينبغي للأخصائيين مناقشة المخاطر المرتبطة بالأدوية المضادة للصرع وبالصرع غير المعالج أثناء الحمل مع النساء، ومراجعة علاجهن وفقًا لحالتهن السريرية وظروفهن.

أحِل النساء اللواتي يخططن للحمل بشكل عاجل للحصول على مشورة اختصاصية بشأن علاجهن بمضادات الصرع.

ينبغي أن تُعطى جميع النساء اللواتي يستخدمن أدوية مضادة للصرع ويخططن للحمل 5 ملغ من حمض الفوليك يوميًا قبل حدوث أي احتمال للحمل.

بالنسبة إلى لاموتريجين أو ليفيتيراسيتام أو أي أدوية أخرى مضادة للصرع يمكن استخدامها أثناء الحمل، يُوصى بما يلي:

• استخدم العلاج الأحادي كلما أمكن ذلك.

• استخدم أقل جرعة فعّالة.

• أبلغوا عن أي آثار جانبية مشتبه بها تتعرض لها الأم أو الطفل إلى نظام البطاقة الصفراء.

ينبغي أن تتاح للحوامل المصابات بالصرع رعاية منتظمة ومخطط لها قبل الولادة، يقدمها فريق مختص برعاية الصرع. وينبغي أن تتمكن النساء المصابات بالصرع ويتناولن أدوية مضادة للصرع، إذا حملن على نحو غير متوقع، من مناقشة العلاج مع اختصاصي الصرع على وجه السرعة. ولا يُنصح مطلقًا بإيقاف هذه الأدوية أو تغييرها فجأةً دون مناقشة مستفيضة.

ينبغي تزويد جميع النساء الحوامل المصابات بالصرع بمعلومات عن السجل البريطاني للصرع والحمل ودعوتهن إلى التسجيل فيه.¹⁴

ينبغي إتاحة فحص بالموجات فوق الصوتية مفصل لجميع النساء المصابات بالصرع، وفقًا لمعايير البرنامج الوطني البريطاني لفحص تشوهات الأجنة التابع لهيئة الخدمات الصحية الوطنية (NHS). وقد تتيح المراحل المبكرة من الحمل فرصة للكشف عن التشوهات البنيوية. ويمكن لفحص تشوهات الجنين في الأسبوع 18 إلى 20 من الحمل الكشف عن العيوب القلبية الكبرى، بالإضافة إلى عيوب الأنبوب العصبي.

التواصل بشأن المخاطر مع النساء المصابات بالصرع³

تشعر النساء المصابات بالصرع بالقلق إزاء تأثير الصرع وعلاجه على الأمومة. ويشمل ذلك الخوف من إيذاء الطفل أو عدم القدرة على أداء دور الأم على النحو الذي يتوقعنه. كما ترى النساء المصابات بالصرع أن العاملين في مجال الرعاية الصحية لا يفهمون الصرع والقضايا المحددة المرتبطة بالحمل بما يكفي. وأظهر استطلاع أُجري على نساء مصابات بالصرع أن 87% منهن يرغبن في تلقي المشورة بشأن مخاطر الصرع والأدوية المضادة للصرع على الجنين، وأن نحو نصفهن يرغبن في المشاركة بدور أكثر فاعلية في مناقشة قرارات العلاج.

ينبغي تزويد النساء المصابات بالصرع بمعلومات شفهية ومكتوبة عن فحوصات ما قبل الولادة وتبعاتها، ومخاطر إيقاف الأدوية المضادة للصرع من تلقاء أنفسهن، وتأثير النوبات والأدوية المضادة للصرع على الجنين والحمل والرضاعة الطبيعية ووسائل منع الحمل.

ينبغي إبلاغ النساء المصابات بالصرع بأن اتخاذ بعض احتياطات السلامة قد يقلل بدرجة كبيرة من خطر وقوع الحوادث ويحد من القلق. وينبغي لمقدمي الرعاية الصحية تفهّم مخاوف النساء وإدراك أثرها في التزامهن بتناول الأدوية المضادة للصرع. كما ينبغي أن تكون النساء المصابات بالصرع على دراية تامة بتأثير الحمل مستقبلًا في الصرع لديهن وفي صحة أطفالهن على المديين القصير والطويل.

ينبغي أن تتضمن أي معلومات عن فحوصات ما قبل الولادة للكشف عن التشوهات الخلقية الكبرى معدلات الكشف، ومحدودية أداء الفحص، وما يترتب على ذلك من آثار، مثل إنهاء الحمل. ومن المرجح أن يؤثر إدراك المخاطر في الالتزام بتناول الأدوية المضادة للصرع أثناء الحمل. وأظهرت دراسة رصدية أُجريت على نساء حوامل مصابات بالصرع ويتناولن ليفيتيراسيتام أو كاربامازيبين أن 15% من الأمهات أوقفن تناول دوائهن المضاد للصرع من تلقاء أنفسهن أثناء الحمل.¹⁵