مرض أندرسون-فابري

مرادفات: مرض فابري، نقص ألفا-جالاكتوسيداز A، الحثل الشحمي الوراثي، نقص GLA

مرض أندرسون-فابري هو اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X في استقلاب الجليكوسفينجوليبيد ناتج عن نقص في إنزيم ألفا-جالاكتوسيداز A.¹تم وصفه لأول مرة بشكل مستقل في عام 1898 بواسطة أندرسون وفابري، لكن نقص الإنزيم لم يتم تحديده حتى الستينيات.

يؤدي نقص الإنزيم إلى تخزين غير طبيعي للسفينغوليبيد وتراكم تدريجي في البطانة، مما يسبب تشوهات في الجلد، العين، الكلى، القلب، الدماغ والجهاز العصبي المحيطي.

الجين المسؤول عن إنزيم ألفا-جالاكتوسيداز يقع على الذراع الطويلة للكروموسوم X. تم تحديد ما يقرب من 200 طفرة.

بالإضافة إلى مرض غوشيه إنه واحد من أكثر أمراض التخزين الأيضي انتشارًا (أو أمراض التخزين الليزوزومية). تؤدي الطفرة الجينية ونقص الإنزيم إلى نشاط غير كافٍ للإنزيمات المطلوبة لتحلل المواد التي تنشأ من تجدد الخلايا في الجسم، كما هو الحال في مرض غوشيه.²

علم الأوبئة

• يُقدر حدوثه في 1 من كل 55,000 ذكر في الشكل الكلاسيكي، ولكن قد يكون الشكل غير النمطي أكثر شيوعًا.³

• تم وصفه في العديد من المجموعات العرقية.

• باعتبارها حالة موروثة بشكل متنحي مرتبط بالكروموسوم X، توجد إناث حاملات ويمكن أن يظهرن أعراضًا خفيفة إلى متوسطة (تعبير متغير وفقًا لتعطيل عشوائي للكروموسوم X للجين المتأثر أثناء تكوين الجنين).

عرض¹⁴

هناك ثلاث كيانات سريرية متميزة:

الذكور متماثلو الزيجوت مع ظهور كلاسيكي

لا يوجد نشاط لإنزيم ألفا-جالاكتوسيداز في البلازما:

• عادة ما يبدأ في مرحلة الطفولة. غالبًا ما يكون لدى المرضى بنية جسدية نحيفة مع ملامح وجه خشنة مميزة وتأخر في البلوغ.

• الأعراض المبكرة للألم الحارق والتنميل في الأطراف (الأكروباريستيزيا) هي سبب رئيسي للمراضة. قد تُحفز الأزمات المؤلمة بتغير درجة الحرارة، الحمى، الشمس، الجهد البدني، إلخ. التعب العام والضعف شائعان.

• هناك تطور تدريجي للأعراض يتماشى مع مرض يؤثر على العديد من الأنظمة المختلفة. على سبيل المثال:
  

  • الجلد: تظهر الأورام الوعائية الكيراتينية مبكرًا وتكون عبارة عن توسعات وعائية صغيرة حمراء إلى زرقاء-سوداء، وعادة ما تكون في توزيع يشبه "ملابس السباحة". نقص التعرق. الوذمة اللمفية في الأطراف السفلية.

  • العين: قد تتأثر العدسة والقرنية والملتحمة والشبكية جميعها. تم وصف أنواع معينة من عتامة العدسة المميزة (عتامة على شكل مروحة أو إسفين وإعتام عدسة فابري).

  • الجهاز القلبي الوعائي: عادةً ما تتطور المشاكل في العقد الرابع. يمكن أن يؤدي ذلك إلى ألم الذبحة الصدرية في مرحلة البلوغ مع مضاعفات متنوعة تتراوح من اضطرابات النظم إلى احتشاء عضلة القلب وفشل القلب.⁵

  • مرض الأوعية الدموية الدماغية: يمكن أن يسبب مشاكل تتراوح من تغير الشخصية والذهان إلى مظاهر متنوعة لمرض الأوعية الدموية الدماغية متعدد البؤر. عادة ما يتطور في العقد الرابع.

  • أمراض الجهاز الهضمي: يمكن أن تشمل أعراض الإسهال، فقدان الوزن، آلام البطن، الغثيان والقيء.

  • مرض الكلى: يؤدي هذا إلى ارتفاع ضغط الدم، البروتين في البول وتطور مرض الكلى التدريجي. عادة ما تتطور هذه الأعراض في العقد الثاني والثالث.

  • الأعضاء والأنظمة الأخرى: يؤدي الانتشار الواسع إلى ظهور العديد من مظاهر المرض الأخرى، بما في ذلك السعال، وضيق التنفس، والصفير، إلخ.

الذكور متماثلو الزيجوت مع مظاهر غير نمطية

بعض نشاط ألفا-جالاكتوسيداز في البلازما (5-35%). ربما النوع الأكثر شيوعًا:

• غالبًا بدون أعراض.

• بداية في مرحلة البلوغ.

• الظهور المتأخر - غالبًا في العقد السادس إلى الثامن.

• عادة ما تظهر مع تورط القلب بما في ذلك تضخم القلب، قصور الصمام التاجي، واعتلال عضلة القلب.

• يمكن أن يظهر مع بيلة بروتينية.

• تطور خدر الأطراف بشكل متقطع.

الإناث متغايرات الزيجوت

نشاط متغير (0-100%) لإنزيم ألفا جالاكتوسيداز في البلازما يعتمد على تفعيل عشوائي للكروموسوم X:

• عرض المتغيرات.

• يميلون إلى الظهور في وقت لاحق من الذكور.

• ضمور القرنية في الطبقة تحت الظهارية مع خطوط ملتفة في 70%.

• الأورام الوعائية القرنية في 30٪.

• أحيانًا تنميل الأطراف.

• نادراً، نقص التعرق ومشاركة أعضاء أخرى (فشل كلوي أقل من 1%).

التشخيص التفريقي

هناك قائمة كبيرة من التشخيصات التفريقية المحتملة وفقًا للعروض السريرية المتنوعة.

التحقيقات

• تأكيد التشخيص يتم من خلال إظهار غياب أو نقص مستويات إنزيم ألفا-جالاكتوسيداز A في الكريات البيضاء أو البلازما أو الخلايا الليفية المستزرعة.

• يتم ترسيب الجليكوسفنجوليبيد في البول في شكل معقدات. قد يُظهر الفحص المجهري للبول باستخدام الضوء المستقطب مظهر "الصليب المالطي" (جزيئات الدهون ثنائية الانكسار).

• يُعتبر التشخيص قبل الولادة عن طريق نشاط الإنزيم أو اختبار الحمض النووي في الزغابات المشيمية أو الخلايا الأمينوسية المزروعة في الأجنة الذكور. التشخيص قبل الزرع ممكن.⁴

• تشمل الفحوصات المفيدة الأخرى تخطيط القلب الكهربائي، التصوير بالرنين المغناطيسي، تخطيط صدى القلب، إلخ.⁶قد يُظهر فحص العين ترسبات قرنية أو عدسية تشخيصية.

الإدارة

التشخيص الصحيح مهم بسبب الاعتلال التدريجي المرتبط بتقدم المرض.

أصبح التشخيص المبكر الآن مهمًا لأن بعض مظاهر المرض (اعتلال عضلة القلب الفابري) يمكن تعديلها باستخدام العلاج ببدائل الإنزيمات.⁷⁸

• الدعم العام والنصائح:
  

  • الدعم النفسي (للمرضى والأسر).

  • تجنب العوامل المسببة للألم (تنميل الأطراف) والإرهاق (تحديد الجهد البدني).

  • الحفاظ على زيادة تناول السوائل أثناء التمرين وفي الطقس الحار.

  • تجنب التدخين (خطر القلب والأوعية الدموية والمخ).

  • نظام غذائي منخفض الدهون (قد يساعد في تخفيف أعراض الجهاز الهضمي).

  • خلل كلوي طفيف: نظام غذائي منخفض الصوديوم والبروتين.

  • الاستشارة الوراثية مهم جدًا حيث يوجد تاريخ عائلي.

• العلاج ببدائل الإنزيمات (ERT) متاح ومتحمل بشكل جيد:⁹

  • يوفر ERT للمريض البروتين الوظيفي بيولوجيًا.

  • ومع ذلك، لا يوجد حاليًا دليل قوي على استخدام إما أجالزيداز ألفا أو بيتا لعلاج مرض أندرسون-فابري.¹⁰

  • عكس الشذوذات الأيضية والمرضية في الخلايا والأنسجة هو الهدف العلاجي الرئيسي.

  • يجب أن تؤدي هذه التغييرات، بدورها، إلى تحسين الأعراض والوقاية من مضاعفات المرض.

  • هناك أدلة تشير إلى أن هذا قد يقلل من الألم ومعدل تقدم مضاعفات الكلى والقلب والأوعية الدموية الدماغية.

• تم تقييد العلاجات الإنزيمية البديلة بسبب حاجز الدماغ الدموي، ولكن تم البدء في علاجات جديدة مثل العلاج الجيني.²

• العلاجات الدوائية:

  • يجب النظر في استخدام المضادات الحيوية الوقائية (انظر المقالة المنفصلة حول الوقاية من التهاب الشغاف المعدي).

  • قد يساعد الكاربامازيبين والفينيتوين في الوقاية من نوبات الألم.

  • العوامل المضادة للصفائح الدموية أو مضادات التخثر (للوقاية من أمراض الأوعية الدموية الدماغية).

• إدارة الأمراض المتقدمة.
  

  • مرض الكلى في المرحلة النهائية: غسيل الكلى، زراعة الكلى (لكن المرض يتطور في الكلى المزروعة في النهاية).¹¹

  • التدخل القلبي - مثل أجهزة تنظيم ضربات القلب، جراحة الصمامات والشرايين التاجية.

  • العلاج الجلدي: العلاج بالليزر لإزالة الأنجيوكيراتوما.

التكهن

قبل غسيل الكلى وزرع الكلى، كان الموت يحدث غالبًا في العقد الرابع أو الخامس لدى الذكور متماثلي الجينات بشكل خاص. العلاجات المتاحة الآن يمكن أن تحسن كل من المراضة والوفيات.⁶¹²من المحتمل أنه لتحقيق أقصى فائدة، يجب بدء هذه العلاجات مبكرًا وإعطاؤها على المدى الطويل.¹³