نقص ألفا-1 أنتي تربسين

الخلفية

ألفا-1 أنتيتريبسين (α1AT) هو بروتين سكري يتم إنتاجه بشكل كبير في الكبد. إنه مثبط لإنزيمات السيرين بروتياز. وظيفته الرئيسية هي موازنة عمل إنزيمات النيوتروفيل بروتياز في الرئتين - على سبيل المثال، الإيلاستاز النيوتروفيل الذي تنتجه النيوتروفيلات في وجود الالتهاب أو العدوى أو التدخين.

إذا كان هناك نقص في α1AT فإن الإيلاستاز يمكن أن يكسر الإيلاستين دون رقابة؛ في الرئتين يمكن أن يؤدي ذلك إلى تدمير جدران الحويصلات وتغيرات انتفاخية.

نقص α1AT هو حالة وراثية. في الأشخاص الذين يعانون من نقص α1AT، يتم إنتاج البروتين ولكن العيب الجيني يعني أن تكوين جزيء α1AT يتغير. ونتيجة لذلك، لا يمكنه الخروج من الكبد إلى مجرى الدم وبالتالي لا يمكنه الوصول إلى الرئتين وبقية الجسم. بعض الأشخاص الذين يعانون من نقص α1AT يصابون بأمراض الكبد. وهذا ناتج عن تراكم α1AT في خلايا الكبد، مما يؤدي إلى تدمير الخلايا.¹

تركيز مصل α1AT أقل من 15-20% من الطبيعي يشير بشكل كبير إلى نقص α1AT المتماثل الزيجوت.²

الوراثة

هناك طفرة في جين SERPINA1 (المعروف سابقًا باسم جين Pi) على الكروموسوم 14.³ Over 100 different allelic variants of the α1AT gene have been described. M alleles are the normal variants of the gene. Other common variants are S and Z.

نتيجة لهذه المتغيرات الأليلية المختلفة، تم تحديد أكثر من 20 نوعًا مختلفًا من جزيء α1AT، جميعها موروثة كأليلات مشتركة السيادة. يمتلك البشر نسختين من جين α1AT ويمكن أن يكونوا متماثلي الزيجوت أو متغايري الزيجوت.

الشخص الذي يكون متماثل الزيجوت MM سينتج كميات طبيعية من α1AT. الأنماط الجينية الشائعة للأشخاص الذين يعانون من نقص α1AT هي SS، ZZ، MS، MZ، SZ. ومع ذلك، ليس كل من يعاني من نقص α1AT يطور مرضًا ذا أهمية سريرية. الأنماط الجينية المختلفة ستؤدي إلى مستويات مصلية مختلفة من α1AT. مستوى المصل من α1AT هو الذي سيحدد احتمالية تطوير مرض ذو أهمية سريرية. معظم المرضى الذين يعانون من مرض سريري هم متماثلو الزيجوت SS أو ZZ. لديهم أدنى مستويات مصلية من α1AT.

سيكون الشخص الحامل للجينات المتغايرة MS أو MZ حاملاً للمرض. ينتجون مستويات أقل من المعتاد من α1AT (حوالي 35% من الطبيعي). أظهرت الأدلة زيادة خطر الإصابة بأمراض الكبد والرئة للأشخاص الذين لديهم نقص في α1AT. أظهرت الدراسات أن التغاير الجيني لـ α1AT يمكن أن يكون عاملًا مساعدًا مهمًا في مسببات أمراض الكبد المزمنة ومعدلًا لفيروس التهاب الكبد C، وأمراض الكبد في المرحلة النهائية، وتليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية.⁴

علم الأوبئة

• نقص α1AT هو واحد من أكثر الاضطرابات الوراثية شيوعًا بين الأشخاص البيض.

• الأوروبيون الشماليون الغربيون هم الأكثر احتمالاً لحمل جين Pi Z المتحور، بينما من المرجح أن توجد متغيرات Pi S في جنوب أوروبا.⁵

• تشكل نسبة انتشار أليل النقص PI*ZZ حوالي 0.1% من سكان العالم، بينما يمثل نقص الأليل المتغاير PI*SZ حوالي 0.7% من الأنماط الجينية للنقص على مستوى العالم.⁵

• إنها حالة يتم تشخيصها بشكل ناقص بشكل ملحوظ، وهو ما قد يتعلق بحقيقة أن بعض الأشخاص الذين لديهم مستويات منخفضة جدًا من البروتين قد لا يظهرون مشاكل. علاوة على ذلك، فإن ظهور المرض هو مزيج من الاستعداد الوراثي والعوامل البيئية.⁶ For example, a person who is heterozygous may simply have a predisposition to chronic obstructive pulmonary disease (COPD) if they smoke.

• يُعتقد أن ما يصل إلى 5% من الأشخاص الذين تم تشخيصهم بمرض الانسداد الرئوي المزمن يعانون من نقص α1AT.⁷

فعرض

الأعضاء الأكثر شيوعًا التي تتأثر هي الرئتان والكبد.

مرض الرئة

• عادةً لا تظهر أمراض الرئة حتى يصل الأشخاص إلى الثلاثينيات والأربعينيات من العمر.

• يميل المدخنون إلى تطوير الأعراض قبل غير المدخنين بحوالي 10 سنوات.

• الأعراض مشابهة لمرض الانسداد الرئوي المزمن. العرض الأكثر شيوعًا هو انتفاخ الرئة المبكر (عندما يكون العمر في الثلاثينيات والأربعينيات)، حيث تتأثر قواعد الرئة بشكل أكبر. ومع ذلك، يمكن أن يحدث انتفاخ الرئة المنتشر أو في الفص العلوي والتوسع القصبي. تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا ضيق التنفس، والصفير، والسعال.⁷

• سرطان الرئة has also been reported, particularly adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Never smoking SS homozygous individuals pose an increased risk of lung cancer. The risk is higher for individuals exposed to environmental tobacco smoke.⁸

مرض الكبد

• ليس كل من يعاني من نقص α1AT سيصاب بمرض الكبد.

• قد يظهر على حديثي الولادة الذين يعانون من نقص α1AT اليرقان الوليدي والتهاب الكبد؛ بينما قد يصاب الأطفال الأكبر سناً بالتهاب الكبد، تليف الكبد وفشل الكبد بسبب نقص α1AT.

• العديد من البالغين الذين يعانون من نقص α1AT سيظهرون بعض علامات الشذوذ في اختبارات وظائف الكبد، ولكن في بعض الحالات، يمكن أن يؤدي تراكم α1AT في الكبد إلى التهاب الكبد، التليف، تليف الكبد وفشل الكبد. مع تليف الكبد، هناك خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

التحقيقات

• يمكن قياس مستويات α1AT في المصل. وقد اقترحت الجمعية الأوروبية للجهاز التنفسي وغيرها أن يتم فحص جميع المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن، والبالغين والمراهقين المصابين بالربو غير المستجيب، والأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد الخفي أو أمراض الكبد بدون سبب واضح لنقص α1AT باستخدام الاختبارات الكمية.⁵⁹

• يمكن إجراء الفينوتيب على الأشخاص الذين لديهم مستويات مصل منخفضة.

• اختبار الأشعة السينية للصدر ووظائف الرئة (حتى في غياب الأعراض). النظر في إجراء تصوير مقطعي محوسب عالي الدقة للصدر.

• اختبارات وظائف الكبد وربما خزعة الكبد.

يجب أيضًا التحقيق مع أفراد عائلة الحالة المرجعية.

الإدارة

نقص α1AT بدون أعراض

• عندما يتم التشخيص في غياب الأعراض، يجب تقديم نصيحة حول عدم التدخين وإحالة إلى عيادة الصدر لتقييم احتمال وجود مرض خفي.

• ينصح الكثيرون بالاعتدال فيما يتعلق باستهلاك الكحول. ومع ذلك، تشير إحدى الدراسات إلى أن الكحول أو التهاب الكبد الفيروسي لا يسببان مرض الكبد المتقدم؛ ولكن هناك عاملان يسببانه وهما السمنة وكون الشخص ذكراً.¹⁰

مرض الرئة

• يتم إدارة مرض الانسداد الرئوي المزمن كما في حالات مرض الانسداد الرئوي المزمن غير الناتجة عن نقص α1AT - أي الإقلاع عن التدخين، موسعات الشعب الهوائية، إعادة التأهيل الرئوي والعلاج النشط للعدوى.¹¹ انظر إلى القسم المنفصل مرض الانسداد الرئوي المزمن مقالة.

• قد تكون جراحة تقليل حجم الرئة مفيدة لبعض المرضى المختارين.

• قد يتم النظر في زراعة الرئة في الحالات المناسبة.

• يوصى بالتطعيم ضد المكورات الرئوية والإنفلونزا السنوية.

مرض الكبد¹²

• Liver function should be monitored and liver disease treated as for liver disease and cirrhosis of other causes. See the separate تليف الكبد و فشل الكبد مقالات.

• الفحص للكشف عن سرطان الكبد الخلوي ضروري أيضًا (أكثر شيوعًا لدى الذكور منه لدى الإناث).

• قد يتطلب فشل الكبد زراعة.

العلاج بالـ α1AT المؤتلف

• نظرًا لأن المشكلة الأساسية هي نقص α1AT المتداول، فإن الشكل المنطقي للعلاج هو استبداله.¹³

• استبدال α1AT يرفع بشكل فعال مستويات الدورة الدموية ولكن فعالية التكلفة والتأثير السريري لم يتم التأكد منهما بعد.¹¹⁴

• تم التوصية بعلاج تعزيز α1AT من قبل بعض السلطات، خاصة للمرضى غير المدخنين أو الذين أقلعوا عن التدخين والذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الناتج عن انتفاخ الرئة ونقص موثق في α1AT والذين يتلقون العلاجات الدوائية وغير الدوائية المثلى.¹⁵

• خلصت المراجعة الحالية لكوكرين إلى أنه لا يمكن التوصية بالعلاج التعزيزي باستخدام α1AT، نظرًا لعدم وجود دليل على الفائدة السريرية (ندرة المرض تجعل من الصعب جمع أبحاث ذات جودة) وتكلفة العلاج.¹⁴

• في المملكة المتحدة، لا توصي إرشادات المعهد الوطني للصحة والرعاية الممتازة (NICE) باستخدام العلاج التعزيزي في حالة نقص α1AT في الوقت الحالي.¹⁶

العلاج الجيني

يتم التحقيق في العلاج الجيني لنقص α1AT وقد يكون خيارًا علاجيًا في المستقبل.¹⁷

التكهن¹⁸

التكهن متغير للغاية. يميل الأشخاص الذين يتم تشخيصهم بنقص α1AT بعد الفحص (أي قبل أن تظهر عليهم أي أعراض) إلى الحصول على تكهن أفضل من أولئك الذين يتم تشخيصهم بعد أن تكون الأعراض قد تطورت بالفعل.

يرتبط تشخيص أسوأ بدرجة أكثر شدة من انسداد تدفق الهواء. الأشخاص الذين يدخنون يتأثرون بشكل أكثر خطورة ولديهم خطر أكبر للوفاة من المرض.⁵