متلازمة شوغرن

مرادفات: متلازمة غوغروت، مجمع الجفاف

ما هو متلازمة شوغرن؟¹

متلازمة شوغرن الأولية هي حالة ناتجة عن خلل في الجهاز المناعي لأسباب غير معروفة، وتتميز بتسلل الخلايا اللمفاوية إلى الغدد الإفرازية. يشكو المرضى عادة من جفاف العينين والأسطح المخاطية بالإضافة إلى التعب وآلام المفاصل.

هناك ارتباط مع مرض الغدة الدرقية المناعي الذاتي، ومرض السيلياك، وتليف الكبد الصفراوي الأولي. تشمل الميزات الجهازية التهاب المفاصل الالتهابي، الذئبة الحمامية الجلدية تحت الحادة، نقص الصفيحات المناعي، التهاب الأوعية الدموية مع الفرفرية، التهاب الغدد اللعابية، الاعتلالات العصبية، مرض الرئة الخلالي وخطر مدى الحياة بنسبة 5-10% للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية.

يُطلق على المرض اسم أولي إذا تطور بشكل منفصل وثانوي إذا حدث مع أمراض مناعية ذاتية أخرى، عادةً التهاب المفاصل الروماتويدي، الذئبة الحمامية الجهازية أو تصلب الجلد.

علم الأوبئة لمتلازمة شوغرن²

• تم حساب الانتشار العالمي لمتلازمة شوغرن الأولية ليكون 61 لكل 100,000 نسمة، مع أعلى معدل انتشار في أوروبا.

• تُصاب النساء بمتلازمة شوغرن بشكل أكثر تكرارًا من الرجال. يتراوح الفرق بين الجنسين بين 9:1 إلى 19:1.

• متوسط العمر عند تشخيص متلازمة شوغرن الأولية لأول مرة هو 56 عامًا، مع وجود ذروة أخرى تحدث بين 20 و40 عامًا. ومع ذلك، قد تظهر الأعراض قبل سنوات من التشخيص.

أعراض متلازمة شوغرن^{2 3}

أعراض الجفاف هي الأكثر شيوعًا في متلازمة شوغرن (حتى 98% من الحالات). يشكو المرضى الذين يعانون من التهاب القرنية والملتحمة الجاف من شعور بوجود جسم غريب، وحرقان أو ألم في العينين وزيادة الحساسية للضوء. يظهر جفاف الفم الشديد كعلامة على التهاب الفم الجاف على شكل صعوبات عند التحدث لفترات طويلة وأثناء المضغ أو في إفراز اللعاب للطعام الجاف. هناك زيادة في انتشار تسوس الأسنان وفقدان الأسنان المبكر، وتتدهور صحة الفم بشكل كبير. التهابات الفم المتكررة مع Candida albicans تحدث بمعدل 10 مرات أكثر من المعدل في عموم السكان. ومع ذلك، غالبًا ما يتم الإبلاغ عن أعراض الجفاف مع تقدم العمر وتعدد الأدوية.

ما يصل إلى 34% من المرضى الذين يعانون من متلازمة شوغرن يبلغون عن تورم متقطع أو مزمن، عادةً ما يكون ثنائي الجانب، في الغدد النكفية.

أكثر الأعراض غير الغدية شيوعًا هي الألم المفصلي والتهاب المفاصل المتعدد غير التآكلي الذي يحدث في حوالي 50% من المرضى.

عادةً ما يظهر تورط الرئة خارج معقد الجفاف كمرض رئوي خلالي أو التهاب القصيبات الجريبي، وعادةً بعد سنوات عديدة من نشاط المرض (9-12% من المرضى).

حوالي 10% من المرضى يعانون من آفات جلدية، معظمها في شكل التهاب الأوعية الدموية مع تورط الأوعية الصغيرة والمتوسطة في الأطراف السفلية. تشمل المظاهر الجلدية الأقل شيوعًا الحمامى الحلقية، التهاب الأوعية الدموية الشروي، أو الفرفرية المرتبطة بزيادة الغلوبولين المناعي.

يكون تورط الكلى (حوالي 5% من المرضى) عادةً مرتبطًا بتغيرات أنبوبية بينية والتي غالبًا ما تترافق مع الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد (النوع 1 من RTA) مع ضعف عضلي نقص بوتاسيوم الدم. التهاب كبيبات الكلى نادر في متلازمة شوغرن الأولية.

تظهر مشاركة الجهاز العصبي المحيطي، خاصة في مراحل لاحقة من المرض، عادةً كاعتلال عصبي حسي (10-25%). تعتبر مظاهر الجهاز العصبي المركزي أقل شيوعًا. قد يكون من الصعب تمييز الآفات المتعددة في الجهاز العصبي المركزي على التصوير بالرنين المغناطيسي عن آفات التصلب المتعدد.

تشمل الشكاوى غير المحددة التعب والألم المنتشر.

النساء اللواتي لديهن أجسام مضادة إيجابية لـ Ro/SSA و La/SSB يحتجن إلى استشارة خاصة. يمكن أن يؤدي انتقال هذه الأجسام المضادة عبر المشيمة إلى التهاب يتبعه تصلب في العقدة الأذينية البطينية (AV) مما يحمل خطر إصابة الجنين بكتلة قلبية خلقية. في 80% من الحالات، يحدث انسداد قلبي كامل لا رجعة فيه وفي 20% تزداد نسبة وفيات الأجنة بشكل كبير.

الأمراض المرتبطة

قد يكون هناك عدد من الحالات المناعية الذاتية المرتبطة، مثل نوع تصلب الجلد CREST: الطبيةalcinosis, Rظاهرة رينود، (o)eاضطراب حركة المريء،, فيالتقفع الأصبعي و خاصةتوسع الشعيرات. قد يكون هناك ألم في المفاصل، تورم وإرهاق أو الإجهاض المتكرر مع متلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد.

التشخيص التفريقي

• الداء النشواني (متعلق بالجلوبيولين المناعي).

• الشره المرضي.

• التهاب البنكرياس المزمن.

• مرض الطعم ضد المضيف.

• التهاب العضلات المتعدد.

• RA.

• أورام الغدد اللعابية.

• الساركويد.

• تصلب الجلد.

• SLE.

• السل.

• متلازمة الجفاف غير المرتبطة بمتلازمة شوغرن.⁴

التحقيقات^{5 6}

• عادةً ما يكون تعداد الدم الكامل طبيعيًا، على الرغم من أن فقر الدم الناتج عن الأمراض المزمنة قد يكون سمة. قد يشير عدد خلايا الدم البيضاء غير الطبيعي إلى وجود ليمفوما. قد يكون معدل ترسيب كريات الدم الحمراء مرتفعًا ولكنه غير محدد.

• عامل الروماتويد يكون إيجابياً في متلازمة شوغرن أكثر مما هو عليه في مرض الروماتويد.

• الأجسام المضادة المضادة للنواة غالبًا ما تكون إيجابية - حتى بدون الذئبة الحمراء - وقد تكون هناك أجسام مضادة مضادة للفوسفوليبيد إيجابية.

• الأجسام المضادة الذاتية الأكثر وصفًا في متلازمة شوغرن الأولية هي الأجسام المضادة لـ Ro و La. حوالي ثلثي المرضى الذين يعانون من متلازمة شوغرن الأولية لديهم أجسام مضادة لـ Ro و/أو أجسام مضادة لـ La.¹

• في اختبار شيرمر، يتم وضع قطعة من ورق الترشيح المثني في الملتحمة السفلية وتترك هناك لمدة خمس دقائق. في الأشخاص الطبيعيين، سيكون الورق مبللاً حتى 15 ملم أو أكثر بعد خمس دقائق، بينما تكون النتيجة الإيجابية المؤكدة أقل من 5 ملم بعد خمس دقائق. يمكن أن يكون هذا الاختبار مفيدًا للمساعدة في استبعاد أو تأكيد جفاف العينين بشكل كبير ولكنه ليس محددًا للمرض.

• تصوير الغدد اللعابية - وجدت إحدى الدراسات أن التصوير بالموجات فوق الصوتية للغدد اللعابية كان فعالاً مقارنة بالإجراءات التشخيصية الأكثر توغلاً.⁷ في الحالات الأكثر تعقيدًا، قد تساعد السialography أو التصوير الومضاني اللعابي في التشخيص. قد يكون التصوير الومضاني مفيدًا في تحديد متلازمة الجفاف غير المرتبطة بمتلازمة شوغرن.⁴

• في حالات عدم اليقين، قد يكون من الضروري أخذ خزعة من الغدة اللعابية. عادةً ما يُفضل أخذ خزعة من إحدى الغدد الصغيرة من الشفة الداخلية بدلاً من الغدة النكفية. ستكشف الفحوصات النسيجية عن تسلل الغدة.

• قد ينخفض تصفية الكرياتينين لدى ما يصل إلى 50% من المرضى.

• يجب إجراء فحص بالأشعة المقطعية إذا كان هناك اشتباه في تطور اللمفوما.

• قد يساعد التصوير بالرنين المغناطيسي للغدد اللعابية في تحديد التغيرات المرتبطة بالتهاب الغدد اللعابية المزمن.

معايير التشخيص⁸

معايير التصنيف لمتلازمة شوغرن الأولية من الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم/الرابطة الأوروبية ضد الروماتيزم (ACR‐EULAR):

• غدة لعابية شفهية مع التهاب الغدد اللعابية اللمفاوي البؤري ودرجة تركيز ≥1 بؤرة/4 مم² (الدرجة 3).

• إيجابي Anti‐SSA/anti‐Ro (الدرجة 3).

• درجة تلوين العين ≥5 (أو درجة فان بيجستيرفيلد ≥ 4) في عين واحدة على الأقل (الدرجة 1).

• اختبار شيرمر ≤5 مم/5 دقائق في عين واحدة على الأقل (الدرجة 1).

• معدل تدفق اللعاب الكامل غير المحفز ≤0.1 مل/دقيقة⁻¹ (النتيجة 1).

تنطبق تصنيف متلازمة شوغرن الأولية على أي فرد يستوفي معايير الإدراج، ولا يعاني من أي من الحالات المدرجة كمعايير استبعاد، ويحصل على درجة ≥4 من المعايير الخمسة المدرجة في الجدول.

تنطبق معايير الإدراج إما على أي مريض يعاني من عرض واحد على الأقل من جفاف العين أو الفم، ويُعرّف ذلك على أنه استجابة إيجابية لواحد على الأقل من الأسئلة التالية: (i) هل تعاني من جفاف العين اليومي والمستمر والمزعج لأكثر من ثلاثة أشهر؟ (ii) هل تشعر بشكل متكرر بإحساس الرمل أو الحصى في العينين؟ (iii) هل تستخدم بدائل الدموع أكثر من ثلاث مرات في اليوم؟ (iv) هل تشعر بجفاف الفم يوميًا لأكثر من ثلاثة أشهر؟ (iv) هل تشرب السوائل بشكل متكرر للمساعدة في بلع الطعام الجاف؟، أو في حالة الاشتباه بمتلازمة شوغرن من استبيان مؤشر نشاط مرض SS للرابطة الأوروبية لمكافحة الروماتيزم (على الأقل مجال واحد يحتوي على عنصر إيجابي).

تشمل معايير الاستبعاد التشخيص المسبق بأي من الحالات التالية: (i) تاريخ علاج إشعاعي للرأس والرقبة، (ii) عدوى التهاب الكبد الوبائي سي النشطة (مع تأكيد بواسطة PCR)، (iii) الإيدز، (iv) الساركويد، (v) الداء النشواني، (vi) مرض الطعم ضد المضيف، (vii) مرض متعلق بـ IgG4.

علاج وإدارة متلازمة شوغرن

متلازمة شوغرن هي حالة مزمنة وموهنة تتطلب إدارة فعالة. يجب تقديم المشورة لجميع المرضى وعرض العلاج الموضعي لأعراض الجفاف. يجب النظر في العلاج الجهازي مبكرًا لأولئك الذين يعانون من أعراض دستورية.

العلاجات العرضية مثل الدموع الاصطناعية واللعاب تُتحمل بشكل جيد وتساعد في تخفيف الأعراض الأكثر وضوحًا.

تم استخدام الأدوية المعدلة للمرض لعلاج بعض المظاهر الجهازية للمرض، ولكن مستوى الأدلة منخفض وهناك حاجة إلى تجارب واسعة النطاق للعلاجات الأكثر وعدًا.⁹ تم التوصية باستخدام ريتوكسيماب من قبل المتخصصين للمرضى الذين يعانون من مظاهر جهازية كبيرة مقاومة للعلاج بالستيرويدات والمثبطات المناعية الأخرى. له دور في حالات اللمفوما، نقص الصفيحات المناعي، اعتلال الأعصاب الوعائي، والكريوجلوبولينيميا.¹

تُستخدم أنظمة التقييم لتقدير شدة الحالة. هناك عدة أنظمة تقييم طورتها الرابطة الأوروبية لمكافحة الروماتيزم (EULAR) لتقييم شدة الأعراض وكذلك المشاركة الجهازية. يُعتبر مؤشر الإبلاغ عن متلازمة شوغرن من قبل المرضى (ESSPRI) مفيدًا لتقييم التأثيرات اليومية للأعراض مثل جفاف الفم وكذلك التعب وآلام الجهاز العضلي الهيكلي. يقوم مؤشر نشاط مرض متلازمة شوغرن (ESSDAI) بتقييم التأثيرات الجهازية للمرض مثل التهاب الأوعية الدموية والتهاب كبيبات الكلى. لا تتداخل الجوانب المختلفة لمتلازمة شوغرن دائمًا ومن المهم تحديد أي جانب من المرض هو الأكثر إثارة للقلق.^{10 11 12}

يجب تجنب الأدوية المضادة للكولين.

عيون

يجب استخدام الدموع الاصطناعية بكثرة. هناك أنواع مختلفة وبعض الأنواع الأكثر لزوجة تحتاج إلى تطبيق أقل تكرارًا. يمكن للمرضى تجربة عدة أنواع ومعرفة أيها يفضلون. إذا كان التطبيق مطلوبًا على فترات أقل من أربع ساعات، فإن المستحضرات الخالية من المواد الحافظة تُفضل لتقليل التهيج.

قد يكون استخدام مستحضر أكثر لزوجة مثل Lacri-Lube® مفيدًا خلال الليل. تم استخدام البيلوكاربين الفموي بنجاح في بعض الحالات للأعراض العينية وكذلك الفموية.¹³ قد تكون أجهزة الترطيب مفيدة.

قد تتطلب الجفاف الشديد نظارات خاصة لتحسين ترطيب العينين أو انسداد مؤقت أو دائم للقنوات الدمعية (وبالتالي منع تصريف الدموع) باستخدام الكي الكهربائي أو بوسائل أخرى.¹⁴

فم

يجب تشجيع المرضى على شرب الكثير للحفاظ على رطوبة الفم. يتوفر اللعاب الصناعي وتُرخص أقراص البيلوكاربين لأولئك الذين لديهم بعض الوظائف اللعابية المتبقية.¹³

يحتوي اللعاب على IgA وعوامل مضادة للعدوى الأخرى، لذا يتطلب الأمر الاهتمام بنظافة الأسنان، وقد يكون الاستخدام الدوري لغسول الفم المطهر مفيدًا. يُوصى باستخدام الفلورايد الموضعي وتجنب السكريات.

تم تحديد دور محتمل للعوامل المثبطة للمناعة (مثل السيكلوفوسفاميد) في تخفيف الأعراض العينية والفموية. كانت التجارب التي تشمل مثبطات عامل نخر الورم (anti-TNF) ألفا مخيبة للآمال، لكن تلك التي تشمل استخدام عوامل استنزاف الخلايا البائية (مثل الريتوكسيماب) كانت أكثر تشجيعًا.^{15 16}

ميزات أخرى

قد تكون المزلقات المهبلية ضرورية وتكون العدوى مثل داء المبيضات المهبلي أكثر احتمالاً. قد تستفيد البشرة الجافة من المرطبات. قد يكون الهيدروكسي كلوروكوين مفيدًا في قمع آلام المفاصل وأعراض الجلد.

مضاعفات متلازمة شوغرن¹

• قد تظهر الأمراض المناعية الذاتية المرتبطة بها وتحتاج إلى إدارة.

• حوالي 50% من المرضى يصابون بأمراض في مواقع أخرى غير الغدد. قد يكون ذلك إما غزو الخلايا اللمفاوية للخلايا الظهارية في الرئة أو الكبد أو الكلى، أو كالتهاب الأوعية الدموية الجلدية، الاعتلال العصبي المحيطي، التهاب كبيبات الكلى وانخفاض مستويات C4 - وهي حالات تمثل مرضًا ناتجًا عن معقدات مناعية.¹⁷

• تكون العدوى في العينين والفم أكثر احتمالاً. قد تصاب الغدة النكفية بـ المكورات العنقودية spp., Streptococcus الأنواع أو المكورات الرئوية.

• احذر من أورام الغدة النكفية في غدة صلبة وأحادية الجانب.

• هناك خطر متزايد من التطور ليمفوما لاهودجكينية.

التكهن²

التكهن بمتلازمة شوغرن بشكل عام إيجابي. متوسط العمر المتوقع للأشخاص الذين يعانون من متلازمة شوغرن الأولية مشابه لمتوسط العمر المتوقع للسكان بشكل عام. ومع ذلك، فإن جودة الحياة تتأثر سلبًا بسبب المظاهر المتنوعة للمرض. الأمراض القلبية الوعائية، والعدوى، والأورام الصلبة، والليمفوما هي الأسباب الرئيسية للوفاة.

في المرضى الذين يعانون من متلازمة شوغرن الثانوية، يتم تحديد متوسط العمر المتوقع بواسطة المرض الأساسي.