متلازمة كريغلر-نجار

الأسماء المرادفة: مرض كريغلر-نجار، متلازمة أرياس (متلازمة كريغلر-نجار النوع الثاني)

الخلفية

متلازمة كريجلر-نجار هي اضطراب وراثي نادر متنحي جسدي غير انحلالي يتميز بفرط بيليروبين الدم غير المقترن، ناتج عن نقص في إنزيم يوريدين ثنائي الفوسفات غلوكورونوسيل ترانسفيراز، مما يؤدي إلى ضعف القدرة على اقتران وإفراز البيليروبين. هناك شكلان من هذا الاضطراب:¹

• يرتبط النوع الأول من المرض باليرقان الشديد والضعف العصبي بسبب اعتلال الدماغ الناتج عن البيليروبين، مما قد يؤدي إلى عواقب عصبية دائمة.

• يرتبط مرض النوع الثاني بانخفاض تركيز البيليروبين في المصل، ويعيش المرضى المصابون به حتى مرحلة البلوغ دون أي ضعف عصبي.

هناك طفرات في بنية الجين، الذي يقع موقعه على الذراع الطويلة للكروموسوم 2.^{2 3} يؤدي هذا إلى غياب شبه كامل لنشاط الإنزيم (النوع الأول) أو نشاط ضعيف (النوع الثاني).

UGT1A1 هو الإنزيم الوحيد الذي يحفز تكوين الجلوكورونيدات القابلة للذوبان في الماء من البيليروبين في خلايا الكبد. لذلك، تؤدي الطفرات في هذا الجين إلى نقص في اقتران وإفراز البيليروبين.⁴

تصنيف^{4 5}

متلازمة كريجلر-نجار تشمل اضطرابين نادرين جدًا متنحيين جسديًا (النوعين الأول والثاني)، واللذين يختلفان في درجة نقص UGT1A1 وبالتالي في العرض السريري.⁶ متلازمة كريغلر-نجار تؤثر على 0.6-1 من كل مليون مولود جديد حول العالم.¹

النوع الأول

• نادر جدًا. غياب أو شبه غياب لنشاط إنزيم UGT1A1.

• يظهر بعد الولادة بفترة قصيرة مع مستويات البيليروبين في المصل أكبر من 20-50 ملغ/دل.

• غياب الغلوكورونيدات البيليروبين في الصفراء.

• يرتبط باعتلال الدماغ الناتج عن البيليروبين والموت ما لم يتم التعامل معه بواسطة العلاج الضوئي المكثف وعمليات نقل الدم البديلة في فترة الولادة المبكرة.

• يستمر خطر الإصابة باليرقان النووي حتى مرحلة البلوغ.

• الفينوباربيتال ليس له تأثير على مستويات البيليروبين.

النوع الثاني (متلازمة أرياس)

• أكثر شيوعًا من النوع الأول ولكنه لا يزال نادرًا. نشاط إنزيم UGT1A1 منخفض (ولكن ليس ملغى) (<10% من الطبيعي).

• وراثة متنحية جسمية سائدة بشكل رئيسي.

• يحدث ارتفاع البيليروبين غير المقترن في الأيام الأولى من الحياة، ولكن عادةً لا تتجاوز مستويات البيليروبين الكلية 20 ملغ/ديسيلتر. توجد الغلوكورونيدات البيليروبين في الصفراء.

• نادراً ما يؤدي النوع الثاني إلى اليرقان النووي. في الأطفال الأكبر سناً والبالغين، قد تسبب الأمراض والضغوط زيادة مؤقتة في مستويات البيليروبين.

• الفينوباربيتال يقلل مستويات البيليروبين بحوالي 30٪.

علم الأوبئة⁷

• إنه نادر للغاية. معدل الحدوث/الانتشار الحقيقي غير معروف.

• يبدو أن النوع الثاني أكثر شيوعًا من النوع الأول ولكنه لا يزال مرضًا نادرًا وغير معتاد.

• متلازمة جيلبرت أكثر شيوعًا بكثير.

• كان عزل الآباء والمهنيين الطبيين/المتعاونين العاملين في هذا المجال عائقًا أمام التقدم في العلاج والبحث، ولكنه يتحسن بفضل إقامة مؤتمرات دولية لجميع الأطراف المعنية.

عرض⁴

النوع الأول

• يظهر مع اليرقان المستمر والواضح عند الولادة أو بعد فترة قصيرة منها.

• قد يظهر اليرقان النووي على شكل نقص التوتر العضلي، الصمم، شلل عضلات العين، وفي النهاية الموت.

• إذا لم يُعالج، فإنه يسبب الوفاة بسبب اليرقان النووي بحلول سن الثانية.

النوع الثاني

• قد يحدث اليرقان عند حديثي الولادة، في مرحلة الطفولة المبكرة أو في وقت لاحق من الطفولة.

• قد يتسبب العدوى أو التخدير أو استخدام الأدوية في حدوث اليرقان.

• اعتلال الدماغ بالبيليروبين نادر ولكنه قد يحدث بسبب الإنتان أو الأدوية أو أمراض أخرى متداخلة.

التحقيقات

• يمكن اكتشاف الطفرات في جين UGT1 A1 التي تُعرف بأنها تسبب الاضطراب من خلال الفحوصات الجينية الجزيئية، على الرغم من أنه يمكن إجراؤها فقط في المختبرات المتخصصة.¹

• يرتفع مستوى البيليروبين الكلي في المصل مع غلبة البيليروبين غير المقترن (غير المباشر).

• ارتفاع كبير في مستوى البيليروبين بين 290-855 ميكرومول/لتر (17-50 ملغم/ديسيلتر) في النوع الأول، وارتفاع أخف في النوع الثاني بين 100-375 ميكرومول/لتر (6-22 ملغم/ديسيلتر).

• قد تظهر حالات النوع الثاني مستويات أعلى وأكثر سمية من البيليروبين خلال نوبات انحلال الدم أو الأمراض المتداخلة أو تفاعلات الأدوية.

• عادةً ما تكون اختبارات وظائف الكبد طبيعية بخلاف ذلك.

التشخيص التفريقي

أسباب أخرى لـ اليرقان الوليدي ,، بما في ذلك:

• متلازمة جيلبرت.

• انحلال الدم.

• اليرقان الوليدي غير المهم.

• اليرقان الناتج عن حليب الأم.

• أسباب أخرى لأمراض الكبد مثل التهاب الكبد (ولكن عادة ما يكون لديهم اختبارات وظائف الكبد غير طبيعية).

الإدارة^{1 4}

حاليًا، زراعة الكبد هي العلاج المحدد الوحيد المتاح.

النوع الأول

• العلاج المبكر لفرط بيليروبين الدم ضروري لتجنب اليرقان النووي:
  

  • فصل البلازما هو العملية الأكثر فعالية لإزالة البيليروبين غير المقترن الزائد من الدم خلال أزمة فرط بيليروبين الدم الحادة.

  • تشمل العلاجات الدوائية العوامل المحفزة للإنزيمات (الفينوباربيتال)، والعوامل المرتبطة بالبيليروبين (فوسفات الكالسيوم، أورليستات)، والعوامل المفرزة للصفراء (حمض الأورسوديوكسيكوليك)، ومثبطات إنزيم الهيم أوكسيجيناز (تين-بروتوبورفيرين، زنك-بروتوبورفيرين).

  • عندما يصل البيليروبين غير المقترن إلى مستويات سامة، يتم إدارة المرض من خلال ترطيب السوائل الوريدية بشكل مكثف، وإعطاء الألبومين، وربما تبادل البلازما لتجنب العواقب العصبية الخطيرة.

  • يمكن أيضًا إعطاء فوسفات الكالسيوم عن طريق الفم للمساعدة في إفراز البيليروبين.

• زراعة الكبد:

  • لقد حققت زراعة الكبد معدلات نجاح جيدة، مع تحقيق نتائج أفضل قبل تطور أي خلل عصبي.

  • تم إجراء زراعة الأعضاء من متبرعين أحياء وقد يقلل ذلك من درجة الحاجة إلى كبت المناعة ويساعد في التغلب على نقص الأعضاء المتبرع بها.⁸

  • يدعو البعض إلى استخدام الزرع في أقرب وقت ممكن لتجنب المضاعفات.⁹

• مثبطات إنزيم الهيم أوكسيجيناز مثل تين-ميسوبورفيرين هي علاجات تجريبية تقدم تخفيضًا مؤقتًا في مستويات البيليروبين وقد تقدم أملًا في تحسين الحالة في المستقبل.

• العلاج الجيني قد يوفر الأمل في علاج/علاج مستقبلي عندما تتحسن الخبرة التكنولوجية؛ لقد كانت هناك نتائج واعدة في النماذج الحيوانية للمرض.^{10 11}

النوع الثاني

• عادةً لا يكون العلاج ضروريًا.

• يمكن استخدام الفينوباربيتال إذا كان هناك ارتفاع مستمر في البيليروبين في الدم.

• تجنب استخدام الأدوية التي تزيح البيليروبين غير المقترن من مواقع ارتباط البروتينات البلازمية - مثل السلفوناميدات، الساليسيلات، البنسلين

• أثناء أزمات فرط بيليروبين الدم، يمكن استخدام العلاج بالضوء الأزرق لكامل الجسم أو نقل البلازما لتقليل مستويات البيليروبين لمنع الاعتلال الدماغي.

المضاعفات

المضاعفات العصبية بسبب اليرقان النووي، أو فرط بيليروبين الدم الحاد المتقطع.

التكهن^{4 5}

النوع الأول

• كان هذا يشير إلى تشخيص سيء للغاية، مع الوفاة بحلول سن الثانية.

• منذ ظهور تبادل البلازما، والعلاج بالضوء، وإمكانية زراعة الكبد، أصبحت النظرة المستقبلية أفضل بكثير مع بقاء المرضى على قيد الحياة حتى سن المراهقة أو البلوغ المبكر بشكل أكثر شيوعًا.

• يبدو أن فعالية العلاج بالضوء تقل في سنوات المراهقة، مما يؤدي إلى صعوبات في الإدارة إذا لم يكن من الممكن إجراء زراعة الكبد.

• يبدو أن البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل بعد الزرع جيد إلى حد ما، ولكن حتى الآن كانت هناك حالات قليلة جدًا للتوصل إلى استنتاجات حول فعاليته العامة.

النوع الثاني

• يجب أن يتمتع المرضى بعمر متوقع طبيعي أو قريب من الطبيعي.