متلازمة راي

الوصف¹

هذا متلازمة نادرة، تتميز باعتلال دماغي حاد يهدد الحياة وغير التهابي، وتحلل دهني للكبد مع علامات سريرية قليلة أو معدومة لمشاركة الكبد. في متلازمة راي الكلاسيكية، هناك اضطراب شديد ولكنه محدود ذاتيًا في بنية الميتوكوندريا واضطرابات إنزيمية مصاحبة تستمر عادة حوالي ستة أيام. يرافق ذلك حالة تقويضية حادة وشديدة مرتبطة بوذمة دماغية في غياب التهاب الدماغ أو التهاب السحايا.

آلية تطور متلازمة راي غير واضحة، ولكن يبدو أنها تتضمن خللاً في الميتوكوندريا الذي يعيق الفسفرة التأكسدية وأكسدة الأحماض الدهنية في مضيف مصاب بفيروس وحساس. عادة ما يكون المضيف قد تعرض للسموم الميتوكوندرية، وغالبًا ما تكون الساليسيلات (>80% من الحالات). من الناحية النسيجية، يُلاحظ أن الميتوكوندريا تصبح متورمة وتقل في العدد. يتأثر كل من الكبد والكلى. التغيرات في الدماغ تؤدي إلى وذمة دماغية وزيادة الضغط داخل الجمجمة (ICP).

تبدو هذه الحالة كمضاعفات نادرة جدًا للعدوى الفيروسية الشائعة. غالبًا ما تحدث بعد عدوى فيروسية غير ملحوظة، خاصة بعد الإصابة بفيروس الإنفلونزا ب، الإنفلونزا أ، جدري الماء أو عدوى الفيروس الصغير.² تم الإبلاغ عنه أيضًا بعد التهاب المعدة والأمعاء وحتى اللقاحات الحية للفيروسات. لم يتم اتهام الحصبة. يُعتقد أنه يحدث نتيجة تفاعلات بين العوامل الفيروسية والبيئية السامة، مع كون الآلية الأكثر احتمالًا هي تفاعل المواد السامة على الميتوكوندريا التي تم تحسسها بواسطة العدوى الفيروسية.

العامل السام الذي تم التحقيق فيه بشكل مكثف هو الساليسيلات (عادة في شكل الأسبرين).³كان ذلك بسبب الارتباطات الوبائية (يشارك الأسبرين في أكثر من 80% من الحالات، على الرغم من أن هذا لم يكن عالميًا من الناحية الجغرافية) وبسبب التشابهات النسيجية المرضية بين التغيرات في الكبد في متلازمة راي وتلك الموجودة في التسمم الحاد بالساليسيلات.

الأدوية الأخرى التي تم استخدامها في المرضى الذين طوروا متلازمة راي تشمل التتراسيكلين القديم، حمض الفالبرويك، زيدوفودين، ديدانوسين ومضادات القيء. كما ارتبطت متلازمة راي أو المتلازمات المشابهة لمتلازمة راي بالمبيدات الحشرية، مبيدات الأعشاب، الأفلاتوكسينات، الطلاء، مخفف الطلاء، زيت المارجوزا، الفطر السام للكبد، الهيبوجليسين في فاكهة الأكي (مرض القيء الجامايكي) والأدوية العشبية التي تحتوي على الأتراكتيلوسيد (جليكوسيد ديتيربينويد موجود في مستخلصات درنة Callilepis laureola - تسمم الإمبيلا).

تم وصف أمراض مشابهة لمتلازمة راي حيث يوجد صورة مرضية مشابهة ولكنها مرتبطة باضطرابات أيضية وراثية مثل عيوب دورة اليوريا، نقص ألفا-1 أنتيتريبسين، الفركتوزيميا، إلخ.⁴ يبدو أن اضطرابات استقلاب الأحماض الدهنية متورطة بشكل أكبر. يزداد عدد هذه الاضطرابات التي يتم الإبلاغ عنها على أنها تظهر بمتلازمة شبيهة بمتلازمة راي. التليف الكيسي هو أحد هذه الحالات. الاعتقاد الحالي هو أن متلازمة راي نادرة جدًا وأي طفل يظهر عليه أعراضها يجب أن يتم اختباره للكشف عن الأخطاء الخلقية في الأيض.⁵ من المؤكد أنه منذ حظر استخدام الأسبرين لمن هم دون سن 12 عامًا في عام 1986، انخفض استخدامه ويُقال إن التشخيص الأفضل للاضطرابات الأيضية لن يفسر كل هذا. من الممكن أن تكون هناك عوامل أخرى غير معروفة حتى الآن متورطة - وقد تم اقتراح تغيير في الشفرة الجينية لفيروس.¹ في عام 2002 تم رفع الحظر عن الأسبرين إلى سن 16 عامًا.⁶

في عام 2008، نُشر تقرير في المجلة الطبية البريطانية يشير إلى استخدام الجل الفموي الذي يحتوي على الساليسيلات في مريض يشتبه في إصابته بمتلازمة راي. على الرغم من أن الحالة تم تشخيصها في النهاية على أنها تسمم بالساليسيلات، إلا أن حقيقة وجود مستوى كبير من الدواء في مجرى دم المريض دفعت وكالة حماية الصحة إلى إصدار تحذير بشأن استخدام الجل الفموي الذي يحتوي على الساليسيلات للأطفال دون سن 16 عامًا. المنتجات المتأثرة كانت Bonjela® وBonjela Cool Mint®. كما تم إصدار تحذير بشأن Pyralvex®، وهو طلاء يستخدم لألم الأسنان/تقرحات الفم.⁷

علم الأوبئة

متلازمة راي هي مرض نادر. كان هناك انخفاض كبير في حالات متلازمة راي الكلاسيكية نتيجة لتقييد استخدام الساليسيلات في الأطفال.⁴كان التغير الموسمي بين ديسمبر وأبريل عندما كانت الأمراض الشبيهة بالإنفلونزا أكثر انتشارًا، ولكن في السنوات الأخيرة، لم تظهر الحالات المتفرقة تأثيرًا موسميًا واضحًا.

تم إثبات وجود ارتباط بين متلازمة راي واستخدام الأسبرين خلال المرض البادري. يُشاد بانخفاض معدل الإصابة كنجاح في مجال الصحة العامة، حيث يتم توعية الجمهور بمخاطر إعطاء الأسبرين للأطفال دون سن 12.³ومع ذلك، يمكن أن يحدث متلازمة راي لدى الأطفال الأكبر سناً وحتى لدى البالغين. يجب أيضًا نصح المراهقين باستخدام الإيبوبروفين والباراسيتامول بدلاً من الأسبرين.

عادةً ما يظهر بين 5 و 14 عامًا بمتوسط 7. نادرًا ما يحدث بعد سن 18 ولكنه يمكن أن يحدث في السنة الأولى من الحياة.

عرض

• عادةً ما يحدث هذا المتلازمة لدى طفل لديه تاريخ طبي غير ملحوظ، بعد 3-5 أيام من مرحلة التعافي من مرض فيروسي غير استثنائي.¹غالبًا ما يكون هذا عدوى في الجهاز التنفسي العلوي، أو الإنفلونزا، أو الجدري المائي، أو التهاب المعدة والأمعاء. قد تكون هناك أمراض فيروسية أخرى مرتبطة بذلك.

• يتدهور المريض النموذجي بشكل مفاجئ، عادة بعد حوالي ثلاثة أيام من التحسن الظاهر. في البداية، يحدث قيء مطول (نادراً ما يكون غائباً)، يليه خمول وكسل ونعاس بعد 24 إلى 48 ساعة. يرتبط هذا مع تسرع التنفس.
  

  تم ربط استخدام مضادات القيء بعلم الأمراض وقد يعقد العرض عن طريق إخفاء جانب القيء من العرض.

• قد يكون أول علامة في المرضى الأصغر سنًا (تحت سن الثانية) ببساطة الإسهال وزيادة سرعة التنفس.

• قد يستمر تدهور حالة المريض، مع ظهور أعراض عصبية أكثر وضوحًا. في البداية، قد يكون ذلك في حالة انسحاب. يتبع ذلك الهذيان والارتباك، والسلوك العدواني والذهول. قد تحدث هلوسات بصرية.

• قد تكون هناك استجابات بطيئة للحدقة، لكن الخصائص العينية لزيادة الضغط داخل الجمجمة ليست موجودة دائمًا.

• يمكن أن يستمر التدهور السريري، وأحيانًا يتطور إلى نوبات وغيبوبة. تتضمن الأعراض وضعية إزالة القشرة، التشنج الظهري، توسع/عدم تساوي حدقة العين، التنفس السريع العميق، تباين في النبض، وأخيرًا، حالة ارتخاء وانقطاع التنفس تسبق الوفاة.

تتأثر وظيفة الكبد، أحيانًا مع تضخم طفيف في الكبد ولكن بدون يرقان. قد يختلف مسار المرض (4-60 ساعة) وقد تستقر الحالة العصبية أو تتحسن (تلقائيًا أو بالعلاج) في أي مرحلة دون الوصول إلى موت الدماغ.

في الرضع، تكون الأعراض التنفسية والعلامات أكثر بروزًا (تسرع التنفس، ضيق التنفس، فرط التضخم وانقطاع النفس) ± عدم استقرار درجة الحرارة. نقص السكر في الدم وتضخم الكبد أكثر شيوعًا والقيء عادة ما يكون غائبًا. تاريخ الإصابة بعدوى فيروسية سابقة أقل شيوعًا.

التحقيقات⁸

الكيمياء الحيوية

• دليل كيميائي حيوي على خلل في وظائف الكبد يوجد دائمًا. ترتفع الترانساميناسات بشكل ملحوظ. ارتفاع البيليروبين أقل شيوعًا.

• عادة ما يكون زمن البروثرومبين ممتدًا بشكل طفيف جدًا. تحقق من INR.

• قد تكون مستويات الأمونيا أعلى بمقدار 1.5 مرة من المستوى الطبيعي.

• يجب تحديد نقص السكر في الدم ومعالجته - فهو سمة من سمات الحالات الشديدة، خاصة عند الأطفال دون سن الثانية.

• يجب أيضًا قياس مستويات اليوريا والإلكتروليتات، والبيكربونات، والمغنيسيوم، والكالسيوم، والفوسفات. يجب فحص الأسمولية المصلية وكذلك مستويات الأمونيا في الدم وكرياتينين فوسفوكيناز.

• يجب فحص مستويات الساليسيلات.

• هناك عدد من الأحداث الأيضية التي تحدث بشكل ثانوي لمتلازمة راي وقد تنعكس في كيمياء الدم الحيوية - مثل مستويات عالية جدًا من هرمونات النمو، الجلوكاجون، الأحماض الدهنية والجلسرين. كما ستكون مستويات الليباز والأميليز مرتفعة أيضًا.

• قد يكون مستوى نازعة هيدروجين اللاكتات مرتفعًا أو منخفضًا.

• كثافة البول النوعية مرتفعة و80% من المرضى يعانون من الكيتونوريا.

تحقيقات أخرى

• تحقق من تعداد الدم الكامل وغازات الدم الشرياني.

• قد يكشف التصوير المقطعي أو الرنين المغناطيسي للرأس عن وذمة دماغية، ولكن غالبًا ما يكون طبيعيًا.

• البزل القطني (LP) - إذا لم يكن الضغط داخل الجمجمة مرتفعًا - قد يكون مطلوبًا لاستبعاد أسباب أخرى مثل التهاب السحايا ولكنه ممنوع في الحالات النموذجية:
  

  • إذا كانت هناك حاجة إلى البزل القطني (LP)، يجب تهوية المريض وإجراء فحص بالأشعة المقطعية أولاً لاستبعاد ضغط البطين داخل الجمجمة. يجب أن يكون المريض مستقرًا ديناميكيًا من الناحية الدموية قبل إجراء البزل القطني.

  • قد يكون ضغط الفتح طبيعيًا أو مرتفعًا.

  • عادةً ما يكون السائل النخاعي طبيعيًا باستثناء انخفاض تركيز السكر.

• خزعة الكبد (إذا تم إجراؤها) تظهر الميتوكوندريا المتورمة والمتعددة الأشكال، وضعف تكوين الجلوكوز وتكوين اليوريا. يجب تصحيح عيوب التخثر قبل الخزعة.

• قد يكون تخطيط كهربية الدماغ مفيدًا - حيث يظهر موجات بطيئة في المراحل المبكرة وموجات مسطحة لاحقًا.

عندما يستقر المريض بعد المرحلة الحادة، يجب البحث بنشاط عن اضطرابات التمثيل الغذائي الوراثية واستبعادها.

التشخيص

التشخيص يتم عن طريق الاستبعاد لعدم وجود اختبارات محددة. ومع ذلك، تم اقتراح معايير تشخيصية لمتلازمة راي:

• اعتلال دماغي حاد غير التهابي مع تغير في مستوى الوعي.

• خلل في وظائف الكبد مع خزعة كبدية تظهر تحول دهني أو زيادة بمقدار ثلاثة أضعاف أو أكثر في مستويات ALT وAST و/أو الأمونيا.

• لا يوجد تفسير آخر للوذمة الدماغية أو الشذوذ الكبدي.

• CSF بحد أقصى 8 × 10⁹/ل خلايا الدم البيضاء.

• خزعة الدماغ: وذمة دماغية بدون التهاب.

التشخيص التفريقي

يجب افتراض أن الطفل الذي يظهر عليه متلازمة راي لديه خطأ خلقي في الأيض (خاصة إذا كان العمر أقل من 4 سنوات) حتى يثبت العكس. تشمل الفروقات الأخرى التي يجب مراعاتها عند تقديم هذه الحالات:

• التهاب السحايا.

• التهاب الدماغ.

• التهاب الكبد.

• تسمم الساليسيلات.

• تناول مواد سامة أخرى، التسمم أو جرعة زائدة من المخدرات.

• السكري (قد يكون هناك كيتونوريا في متلازمة راي بسبب القيء).

• نقص السكر في الدم.

• إصابة في الرأس.

• إصابة الكلى الحادة أو فشل كبدي.

• الانغلاف المعوي.

• تعفن الدم لدى الأطفال.

• التهاب المعدة والأمعاء لدى الأطفال.

• متلازمة موت الرضع المفاجئ.

مراحل متلازمة راي

كانت المرحلة الأصلية من 1 إلى 5 ولكن الآن أصبحت من 0 إلى 6. تعتبر المرحلة ذات قيمة للمساعدة في الإدارة ولتقييم التنبؤات بأثر رجعي.

الإدارة

يعتمد النجاح في إدارة المرض على التشخيص المبكر. يهدف إلى الوقاية من الاضطرابات الأيضية وتصحيحها وتقليلها والسيطرة على زيادة الضغط داخل الجمجمة. يُعتبر التعرف المبكر والعلاج ضروريين لمنع الوفاة والإعاقات العصبية مدى الحياة.

الجوانب المهمة للإدارة موضحة هنا ولكنها ليست مناسبة (أو ممكنة) في الرعاية الأولية. دور الطبيب العام هو التعرف على الحالة مبكرًا وإحالتها بشكل عاجل.

• من الجدير بالذكر أن المريض يجب أن يبقى هادئًا قدر الإمكان؛ لأن التعامل غير الضروري أو التحفيز يرفع الضغط داخل الجمجمة.

• تأسيس والحفاظ على مجرى الهواء والتنفس والدورة الدموية للمريض حسب الحاجة.

• تحقق من مستوى الجلوكوز، خاصة إذا كان المريض أصغر من سنة واحدة، أو لديه تغير في الحالة العقلية أو كلاهما. قم بإعطاء الدكستروز لإدارة نقص السكر في الدم.

لا يوجد علاج محدد لمتلازمة راي. العلاج يكون داعمًا. عند القبول، تتضمن بعض الخطوات المتخذة في الإدارة الأولية ما يلي:

• الحفاظ على مجرى الهواء وتزويد الدماغ بالأكسجين.

• تصحيح أي نقص سكر في الدم فورًا باستخدام الجلوكوز الوريدي وإعداد تسريب جلوكوز بنسبة 10%. يجب أن تكون مستويات السكر في الدم بين 11 مليمول/لتر و22 مليمول/لتر (أي أعلى من المعدل الطبيعي).

• إذا كان ضغط الدم طبيعيًا، يجب رفع الرأس والجذع العلوي بزاوية 40 درجة وتجنب الإفراط في الترطيب.

• مراقبة وتحكم في كيمياء الدم وتجنب الجفاف.

• يمكن استخدام أوندانسيترون بحذر للسيطرة على القيء. قد يتم وصف مضادات الحموضة أيضًا.

• يمكن علاج فرط الأمونيا في الدم باستخدام فينيل أسيتات الصوديوم/بنزوات الصوديوم أو غسيل الكلى

• السيطرة على الحمى.

• قد تكون مضادات الاختلاج (مثل الفينيتوين) مطلوبة لعلاج النوبات (إذا تم استخدامها في المرحلة الحادة، فمن المحتمل أن تكون مطلوبة لعدة أشهر بعد التعافي).

• تصحيح عيوب التخثر إذا تجاوز زمن الثرومبوبلاستين الجزئي (PTT) 16 ثانية؛ قد تكون هناك حاجة إلى فيتامين ك لتصحيح النزيف.

• يجب استشارة الزملاء الخبراء في وقت مبكر والسعي للحصول على قبول في وحدة العناية المركزة للأطفال.

المرحلة الثانية أو الأسوأ تتطلب إحالة إلى مركز ثالث حيث يمكن مراقبة الضغط داخل الجمجمة وخفضه بالعلاج المناسب. كما يجب إدارة المعايير الأخرى (ضغط الوريد المركزي، اضطرابات الكيمياء الحيوية في الدم، اضطرابات التخثر، النوبات، إلخ) بعناية.

تم الإبلاغ عن حالة التهاب الكبد الخاطف التي تم علاجها بنجاح بزراعة الكبد.⁹

المضاعفات

• فتق الدماغ ومضاعفاته.

• فشل تنفسي حاد.

• انهيار القلب والأوعية الدموية.

• الالتهاب الرئوي الشفطي.

• نزيف الجهاز الهضمي.

• التهاب البنكرياس.

• إصابة الكلى الحادة.

• الإنتان.

• الموت.

التكهن⁸

تحسنت التوقعات بشكل كبير مع التحسينات في التشخيص المبكر، والتعرف على الحالات الأخف والعلاج العدواني. إذا تم التحكم في الوذمة الدماغية، يحدث الشفاء التام. بين 65% و75% من المرضى الذين تم إدخالهم خلال المرحلتين 1 أو 2 يحققون شفاءً كاملاً.

معدل الوفيات الإجمالي حاليًا حوالي 20%. من 10% إلى 20% يعانون من عجز عصبي مستمر يتراوح بين طفيف إلى شديد.

مستوى الأمونيا هو أفضل مؤشر، حيث يعاني حوالي 3% من المرضى من مضاعفات عصبية إذا كانت المستويات أقل من 45 ميكروغرام/ديسيلتر و11% إذا كانت أكثر من 45 ميكروغرام/ديسيلتر. يكون التنبؤ أسوأ في الأطفال الأصغر سنًا (<5) وفي الحالات المرضية الأكثر تقدمًا، حيث ترتفع معدلات الوفاة إلى 85% في المرحلة الخامسة. تشمل العوامل الأخرى التي تشير إلى توقعات سيئة:

• التطور السريع للأعراض إلى اعتلال دماغي من الدرجة الرابعة.

• الكرياتينين فوسفوكيناز >10 مرات من المعدل الطبيعي.

• نسبة AST:ALT أقل من 1.

• تباطؤ ملحوظ في تخطيط كهربية الدماغ (EEG).

• ارتفاع الدهون غير المأسترة.

• أحماض ثنائية الكربوكسيل طويلة السلسلة عالية.

• نقص بروتين الدم غير المستجيب لفيتامين ك المجمد الطازج والبلازما المجمدة الطازجة.

الوقاية

يبدو أن هناك أدلة قوية على أن تجنب الأسبرين في الأطفال المصابين بأمراض حموية قد أثر بشكل كبير على معدل حدوث مرض راي، على الرغم من أن الأدلة على الارتباط ليست قاطعة.³ من المهم تجنب الأسبرين حيثما أمكن، وعندما تتوفر بدائل، ربما حتى سن 16 أو حتى 18. مرض كاواساكي عادةً ما يُعالج بجرعات عالية من الأسبرين، وقد تم الإبلاغ عن متلازمة راي بعد ذلك، لكنها نادرة جدًا بالفعل (1 من كل 200,000 طفل مصاب بمرض كاواساكي في إحدى الدراسات اليابانية).¹⁰ يجب موازنة المخاطر والفوائد للقاحات الإنفلونزا والجدري المائي لدى الأطفال الذين يتناولون الساليسيلات على المدى الطويل.