مرض غوشيه

مرادفات: نقص الجلوكوسيريبروزيداز، نقص بيتا-جلوكوزيداز الحمضي

مرض غوشيه هو أكثر أمراض تخزين الليزوزومات شيوعًا وينتج عن نشاط غير كافٍ لإنزيم الليزوزوم حمض بيتا-غلوكوزيداز (غلوكوسيريبروسيداز)، مما يؤدي إلى ترسب الغلوكوسيريبروسيد في خلايا نظام البلاعم-الوحيدات.¹

• نقص إنزيم بيتا-غلوكوسيريبروسيداز الحمضي يؤدي إلى تراكم واسع للخلايا البلعمية المحملة بالغلوكوسيلسيراميد.

• تراكم الجلوكوزيل سيراميد منتشر على نطاق واسع، بما في ذلك نخاع العظام والكبد والطحال والرئتين. يحدث تورط الجهاز العصبي المركزي (CNS) فقط في المرضى الذين يعانون من مرض غوشيه من النوع 2 (العصبي الحاد) والنوع 3 (العصبي المزمن).² هناك ثلاثة أنواع سريرية:
  

  • النوع 1 - الشكل البالغ أو غير العصبي:
    

    • غالبًا ما يظهر في الطفولة مع تضخم الكبد والطحال، نقص خلايا الدم، وأمراض الهيكل العظمي.

    • شدة مرض غوشيه من النوع الأول متغيرة للغاية؛ بعض المرضى يظهرون في مرحلة الطفولة مع جميع مضاعفات مرض غوشيه تقريبًا، بينما يظل آخرون بدون أعراض حتى العقد الثامن من العمر.

    • غالبًا ما يكون المرضى الذين يتم تشخيصهم في السنوات الخمس الأولى من الحياة غير يهوديين وعادة ما يكون لديهم مسار مرضي أكثر خبثًا.²

  • النوع 2 (نادر) - الشكل الطفولي (اعتلال عصبي حاد). يتسبب هذا في مرض تخزين عصبي حشوي سريع التقدم والموت خلال الطفولة.³

  • النوع 3 - الشكل اليفعي أو النوربوتني (اعتلال عصبي مزمن أو تحت الحاد). هذا مرض تخزين عصبي حشوي أقل تقدمًا بسرعة، يسبب الوفاة في الطفولة أو بداية البلوغ.⁴

علم الأوبئة

• جميع الأنواع الفرعية الثلاثة تُورث كصفات متنحية جسمية.

• التكرار العام لأنواع مرض غوشيه هو حوالي 1 في 40,000 إلى 1 في 50,000 من المواليد الأحياء.¹

• مرض غوشيه النوع 1 شائع بين اليهود من أصل أوروبي شرقي؛ حيث أن تكرار الحاملين للمرض بين هؤلاء الأفراد هو تقريباً 1 من كل 15، بينما تكرار المرض نفسه يصل إلى 1 من كل 855.⁵

• العديد من الأفراد المصابين بالنوع الأول لا يطلبون الرعاية الطبية أبدًا، مما يساهم في التقليل من تقدير التكرار.

• الأشكال العصبية (النوعان 2 و 3) هي الأشكال النادرة من مرض غوشيه، مع تقدير حدوث أقل من 1 في كل 100,000 ولادة حية.

عرض⁶⁷

مرض غوشيه النوع 1

• قد يظهر مع التعب المزمن، تضخم الكبد، تضخم الطحال (قد يصبح ضخمًا)، وتورط العظام (ألم العظام بسبب احتشاء العظام أو الكسور المرضية بسبب نقص العظام) وقد يتعرض للكدمات بسهولة أو يظهر مع نزيف الأنف، الكدمات والنمشات (بسبب نقص الصفائح الدموية).

• يُلاحظ أحيانًا قصر القامة والهزال في المرضى الذين يعانون من تضخم الأعضاء بشكل كبير.

• تظهر أحيانًا مع تسلل رئوي أو ارتفاع ضغط الدم البابي.

مرض غوشيه النوع 2

• يظهر في مرحلة الطفولة المبكرة مع زيادة في التوتر، الحول، وتضخم الأعضاء. الفشل في النمو والصرير (بسبب تشنج الحنجرة) شائعان أيضًا.

• مسار تنكسي عصبي سريع مع مشاركة حشوية واسعة والوفاة (عادة بسبب مشاكل تنفسية) خلال أول عامين من الحياة.

مرض غوشيه النوع 3

• يظهر في مرحلة الطفولة أو الرضاعة. بالإضافة إلى تضخم الأعضاء والمشاركة العظمية، يوجد أيضًا مشاركة عصبية، بما في ذلك تأخر النمو ووجود نتائج عصبية غير طبيعية - مثل زيادة ردود الفعل الوترية.

• تم تصنيفه بشكل إضافي كنوع 3a (مع التوتر العضلي التدريجي والخرف) ونوع 3b (مع شلل النظرة فوق النووي المعزول) بناءً على مدى المشاركة العصبية.

التشخيص التفريقي

• أي سبب آخر لتضخم الكبد والطحال، نقص الصفائح الدموية، آلام العظام وهشاشة العظام (النوع 1).

• أي سبب آخر لتأخر النمو العصبي (النوعان 2 و 3).

التحقيقات

التقييم العام

• تعداد الدم الكامل والتفريقي (تقييم درجة نقص الخلايا الشامل)؛ اختبارات وظائف الكبد (ارتفاعات طفيفة في إنزيمات الكبد شائعة ولكن اليرقان مؤشر سيء للتشخيص).

• يمكن لتصوير الهيكل العظمي بالأشعة الكشف عن وتقييم المظاهر الهيكلية لمرض غوشيه. تصوير الصدر بالأشعة السينية لتقييم المظاهر الرئوية.

• تصوير البطن بالموجات فوق الصوتية: تحديد مدى تضخم الأعضاء.

• التصوير بالرنين المغناطيسي أكثر دقة في تحديد حجم الأعضاء ومدى تأثرها.

• المرضى الذين يعانون من الأشكال العصبية يحتاجون أيضًا إلى تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ، وتخطيط كهربية الدماغ (EEG)، واستجابات جذع الدماغ المستحثة التشخيصية.

• فحص امتصاص الأشعة السينية ثنائي الطاقة (DEXA): تقييم نقص كثافة العظام.

التشخيص

• نشاط بيتا-غلوكوسيداز الحمضي: يمكن قياسه في كريات الدم البيضاء المحيطية أو الخلايا الليفية الجلدية المزروعة لتأكيد التشخيص.¹ الأشخاص الحاملون للجين المختلف لديهم نشاط إنزيمي نصف طبيعي، ولكن هناك تداخل مع الضوابط غير المتأثرة.

• التنميط الجيني لإنزيم بيتا-غلوكوسيداز الحمضي: يمكن أن يكون التشخيص الجزيئي مفيدًا، خاصةً في المرضى الأشكناز، حيث تشكل أربع طفرات (N370S، 84GG، L444P، IVS2+1) في جين بيتا-غلوكوسيداز الحمضي حوالي 97% من الأليلات المسببة للمرض.

• شفط نخاع العظم: قد يُقترح التشخيص من خلال العثور على البلاعم المحملة بالجليكوليبيد الكلاسيكية (خلايا غوشيه). لم يعد هذا هو الاختبار التشخيصي الأولي الآن، حيث أن اختبار إنزيم الدم حساس، محدد، وأقل توغلاً بكثير.

التشخيص قبل الولادة

• هناك فحص لحاملي الجينات للأفراد من أصل يهودي أشكنازي لتحديد الأزواج المعرضين لخطر إنجاب طفل مصاب بمرض غوشيه.

الإدارة⁶⁸

تشمل خيارات العلاج العلاج ببدائل الإنزيمات (ERT) والعلاج بتقليل الركيزة (SRT)، على الرغم من استخدام زراعة نخاع العظم والعلاج الجيني (في حالات نادرة). كما يشمل العلاج معالجة المضاعفات مثل فقر الدم، نقص الصفيحات، الميل للنزيف، أمراض الهيكل العظمي، إصابة الكبد أو الرئة وتضخم الأعضاء.

تتوفر ثلاثة إنزيمات بشرية مؤتلفة مختلفة: إيميجلوسيراز، فيلاجلوكيراز ألفا وتاليجلوكيراز ألفا. يحدث التحسن في نخاع العظم والهيكل العظمي استجابة للعلاج بالإنزيمات البديلة بشكل أبطأ من الاستجابات الحشوية والدموية. يمكن أن يستغرق زيادة كثافة المعادن في العظام استجابة للعلاج بالإنزيمات البديلة ما يصل إلى ثماني سنوات. الأضرار المرضية مثل نخر العظام، احتشاءات العظام والكسور لا يمكن عكسها بوضوح. يمكن أن تكون البايفوسفونات فعالة في زيادة كثافة العظام ومنع المضاعفات. غالبًا ما تكون الإدارة الداعمة لآلام العظام أو الأزمات العظمية مطلوبة وقد تكون الجراحة العظمية ضرورية للكسور المرضية أو نخر العظام.

العلاج بتثبيط تخليق الركيزة هو نهج بديل يعتمد على تقليل تخليق الجلوكوسيل سيراميد عن طريق تثبيط الإنزيم الصناعي المناسب (جلوكوسيل سيراميد سينثاز). تمت الموافقة على ميجلوستات في عام 2002 للمرضى الذين يعانون من مرض جوشر بدرجة خفيفة إلى متوسطة. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية المرتبطة باستخدام ميجلوستات حدت من قبوله. إليجلوستات هو عامل جديد يتمتع بملف أمان أفضل وفعالية أعلى من ميجلوستات.

قد يكون زرع نخاع العظم علاجًا فعالًا للتقدم العصبي في هذا الاضطراب. ومع ذلك، هناك معدلات عالية من الاعتلال والوفيات، ولذلك لا يُوصى به حاليًا في إدارة مرض غوشيه العصبي. قد توفر العلاج الجيني إمكانية العلاج النهائي في المستقبل.¹

المضاعفات⁷⁸

• نخر لاوعائي في الورك وأزمات العظام (ثانوية للجلطات).

• تمزق الطحال (بسبب إصابة).

• تليف الكبد - نادر.

• نادراً ما قد يؤدي تسلل الخلايا الغوشية إلى الرئتين إلى مرض رئوي ظاهر.

• الاضطرابات الدموية شائعة - مثل فقر الدم، نقص الصفيحات ونقص الكريات البيضاء.

• الاضطرابات المناعية شائعة أيضًا - مثل فرط غاما غلوبولين الدم، نقص الخلايا اللمفاوية التائية في الطحال وضعف انجذاب العدلات الكيميائي.

التكهن⁷⁸

• النوع 1: شدة المرض متغيرة للغاية.

• النوع 2 (اعتلال عصبي حاد): يتقدم بسرعة مع الوفاة خلال الطفولة.

• النوع 3 (اعتلال عصبي تحت الحاد): تورط عصبي حشوي أقل سرعة في التقدم، مما يسبب الوفاة في الطفولة أو بداية البلوغ.