متلازمة ليش-نيهان

مرادفات: LNS، نقص إنزيم هيبوكسانثين-غوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (HPRT)

متلازمة ليش-نيهان (LNS) هي اضطراب وراثي نادر ناتج عن نقص في إنزيم هيبوكسانثين-غوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (HPRT).¹

هناك مجموعة من السمات السريرية المرتبطة بنقص HPRT. في أحد أطراف الطيف يوجد مرضى يعانون من LNS الكلاسيكي والنمط الظاهري السريري الكامل.²على الطرف الآخر من الطيف يوجد المرضى الذين يعانون من فرط إنتاج حمض اليوريك ولكن دون عيوب عصبية أو سلوكية ظاهرة - مثل متلازمة كيلي-سيجميلر. وبينهما يوجد المرضى الذين يعانون من درجات متفاوتة من الشذوذ الحركي أو الإدراكي أو السلوكي.

السمات الرئيسية الثلاثة للمرض هي:³

• الإنتاج المفرط لحمض اليوريك.

• مشاكل عصبية، خاصة الإعاقة العامة في التعلم، الشلل الدماغي التشنجي والرقص الكوري.

• الاضطرابات السلوكية.

علم الأمراض

هذه حالة مرتبطة بالكروموسوم X مع خلل في النقطة الكروموسومية Xq26-q27.2.⁴

لا يوجد تقريبًا أي إنزيم HPRT في متلازمة ليسش-نيهان (LNS)، حيث تكون المستويات أقل من 1.5%، ولكن في متلازمة كيلي-سيجميلر، تكون المستويات على الأقل 8%. موقع الجين لهذه الحالة متطابق ولكنه يحتوي على قائمة مختلفة في قاعدة بيانات الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت (OMIM) تحت الرقم #300323.⁵

على الرغم من أن النقطة الكروموسومية Xq26-q27.2 تشارك في كلا الاضطرابين، إلا أن نقطة الطفرة الدقيقة تختلف، حتى داخل LNS، ومعها يختلف المظهر السريري.

في مجموعة سكانية في حالة توازن لخلل جيني قاتل مرتبط بالجنس، من المتوقع أن ينشأ ثلث الجينات عن طريق الطفرات العفوية. تشير الأدلة إلى معدل أقل بكثير للطفرات العفوية.

علم الأوبئة

متلازمة ليسش-نيهان نادرة. كاضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X، فإنه يؤثر بشكل شبه حصري على الذكور، بينما تكون الحالات لدى الإناث نادرة.⁶

عرض⁷⁸

التاريخ

• تُلاحظ الأعراض لأول مرة بين عمر 3 إلى 12 شهرًا. هناك تأخر في التطور الحركي وعادة ما يكون هناك انخفاض في التوتر العضلي في البداية، على الرغم من أن التشنج قد يكون أحيانًا سمة بارزة.

• عادةً ما تبدأ الحركات اللاإرادية بين عمر 6 و 18 شهرًا.

• في حالات أقل، قد تتعلق الأعراض الظاهرة بفرط حمض اليوريك في الدم. قد يكون هناك 'رمل برتقالي' في الحفاضات، بسبب بلورات اليورات وبعض البيلة الدموية المجهرية، ولكن في بعض الأحيان يمكن أن تسبب حصوات الكلى بيلة دموية كبيرة أو حتى مرض الكلى المزمن. يميل فرط حمض اليوريك في الدم إلى التسبب في مشاكل كلوية بدلاً من مشاكل في المفاصل، كما هو الحال في النقرس.

• الاضطرابات السلوكية وإيذاء النفس لا تكون عادة من السمات الظاهرة حتى بعد عيد الميلاد الثاني. نادراً، قد لا تبدأ حتى سن العاشرة.

الفحص

• النمو (ومحيط الرأس بدرجة أقل) يتأخر.

• ضمور الخصية شائع. البلوغ متأخر أو غائب.

• صعوبات التعلم العامة شائعة وعادة ما يكون معدل الذكاء حوالي 60.

• الإحساس طبيعي ولكن المهارات الحركية متضررة بشكل ملحوظ.

• قد تشمل الميزات خارج الهرمية خلل التوتر العضلي، والرقص الكوري، والتشنجات التوترية، والرقص الباليستي.

• يظهر العديد منهم أيضًا ميزات هرمية، بما في ذلك فرط المنعكسات وارتجاج الكاحل.

• يُلاحظ تأخر في المشي وفي النهاية يحتاج جميع المرضى إلى كرسي متحرك.

• الاضطرابات السلوكية ليست نادرة بين الأطفال، ولكن هذه الاضطرابات تكون بدرجة من الشدة غير المعتادة والصادمة:
  

  • قد تؤدي الإصابة الذاتية إلى بتر جزئي للأصابع أو الشفاه أو اللسان أو الغشاء المخاطي الفموي نتيجة العض.

  • تُلاحظ إصابات خطيرة أو ندوب ناتجة عن الاحتكاك الذاتي المتكرر أو الضرب.

  • بالإضافة إلى ذلك، هناك غالبًا سلوكيات قهرية قد تظهر كعلامات على العدوانية. وتشمل هذه السلوكيات الضرب، والبصق، والكوبرو لاليا، والكوبرو براكسيا، والسلوك التلاعب.

التحقيقات⁸

• عادةً ما تكون مستويات حمض اليوريك (في الدم والبول) مرتفعة ولكن يمكن أن تنخفض مؤقتًا إلى النطاق الطبيعي وتكون مضللة. يكون إفراز حمض اليوريك في البول مرتفعًا خاصةً إذا تم تصحيحه بالنسبة للوزن، ولكن جمع عينة لمدة 24 ساعة من طفل صغير يكون صعبًا للغاية وقد يكون اختبار النقطة غير مرضٍ.

• غالبًا ما يكون هناك فقر دم كبير الكريات، على الرغم من أن مستويات الفولات وفيتامين ب12 طبيعية، وكذلك الحديد. يبدو أن المشكلة تكمن في القدرة المنخفضة على استخدام فيتامين ب12.

• يتم التشخيص النهائي غالبًا عن طريق قياس نشاط إنزيم HPRT في الدم أو الأنسجة. تُستخدم عينات الدم غالبًا ولكن الخلايا الليفية السليمة أو الخلايا الليمفاوية توفر معلومات أكثر دقة.

• تحديد طفرة جينية جزيئية في جين HPRT يؤكد التشخيص. هذا يسمح بالكشف عن الحاملين وإجراء الفحوصات السابقة للولادة للحمل المعرض للخطر.

• تميل دراسات التصوير للدماغ والحبل الشوكي إلى إظهار القليل من الشذوذ أو عدم وجوده. قد يُلاحظ ضمور طفيف.

• عادةً ما يتم تصوير الجهاز البولي باستخدام الموجات فوق الصوتية، خاصةً لأن حصوات اليورات شفافة للأشعة. قد يتم إجراء التصوير بشكل دوري في حالة وجود حصوات أو انسداد في الجهاز البولي.

• عمر العظام متأخر قليلاً.

التشخيص التفريقي

• الشلل الدماغي

• Chorea

• اضطرابات التمثيل الغذائي الأخرى

الإدارة⁸

العلاج للحالة محدود:

• الألوبورينول مفيد لفرط حمض اليوريك ويقلل من المضاعفات (تحصي الكلى والتهاب المفاصل النقرسي). الحفاظ على ترطيب جيد يساعد أيضًا ولكن على الرغم من هذه التدابير، لا يزال يحدث تحصي الكلى.

• قليل من العلاجات أثبتت فعاليتها في معالجة الصعوبات العصبية أو السلوكية.

• يمكن علاج التشنج باستخدام مزيج من الباكلوفين والبنزوديازيبينات. الديازيبام هو الأكثر استخدامًا. قد تساعد أيضًا في بعض الميزات خارج الهرمية.

• يتم إدارة الاضطرابات السلوكية بشكل أفضل باستخدام تقنية تعديل السلوك مع الأدوية.

• يمكن أن يكون تعديل السلوك ناجحًا.⁹يعمل على أساس المكافأة أو تعزيز السلوك الجيد. قد يؤدي العقاب أو التعزيز السلبي للسلوك السيئ إلى تفاقم المشاكل. الذكاء منخفض ولكن القدرة الإدراكية أفضل مما قد يُتوقع. قد يساعد الجابابنتين والكاربامازيبين في تقليل بعض المشاكل السلوكية.

• إذا فشلت التقنيات الأخرى في السيطرة على إيذاء النفس عن طريق العض، قد يكون من الضروري خلع الأسنان. يبدو أن العض صعب السيطرة عليه بشكل خاص.

• قد تكون هناك حاجة إلى جراحة أخرى لمشاكل العضلات والمفاصل بسبب المشكلة العصبية.

• قد تكون هناك حاجة إلى تدخل للحصى في المسالك البولية.

• قد يكون استخدام القيود، خاصة في الليل، مبررًا، حتى على المدى الطويل، لمنع إيذاء النفس.

المضاعفات

• قد تحدث إصابة ذاتية شديدة للغاية.

• قد تكون هناك مضاعفات ناتجة عن عدم التوازن العصبي العضلي.

• قد تكون هناك مشاكل تتعلق بالحصوات في المسالك البولية.

• قد تحدث مظاهر النقرس في المفاصل.

التكهن

الموت شائع في العشرينات أو الثلاثينات مع قلة تصل إلى عيد ميلادهم الأربعين. الموت عادة ما يكون بسبب التهاب رئوي شفطي أو مضاعفات تحصي الكلى. أحيانًا يحدث موت مفاجئ لسبب غير معروف.

الوقاية

نظرًا لاحتمالية الفسيفساء الجينية، يمكن إجراء اختبار الجينات قبل الحمل لتقييم المخاطر وأيضًا لتقييم الأقارب البعيدين. يمكن استخدام جذور الشعر لهذا الغرض. قد يتبع ذلك أخذ عينات من الزغابات المشيمية، وفي النهاية، إنهاء الحمل.

التاريخ

تم وصف الحالة من قبل ليش ونيهان في عام 1964. تم اكتشاف العيب الإنزيمي (نقص إنزيم HPRT) من قبل سيجميلر وزملائه في عام 1967. تم استنساخ وتسلسل الجين المشفر للإنزيم من قبل فريدمان وزملائه في عام 1985.